傳統(tǒng)的依賴高通量分子篩選的新藥研發(fā)模式效率越來越低，追求傳統(tǒng)意義上的“重磅炸彈”級(jí)新藥將變得越來越困難。就此，一些從事新藥研發(fā)相關(guān)工作的專家、學(xué)者以及企業(yè)管理者表示，“抓小放大”——不再埋首于“重磅炸彈”級(jí)別藥物的研發(fā)，而將注意力集中在臨床需要，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)行有針對(duì)性的、有明確使用范圍的、效果與安全性確切的新藥創(chuàng)制——已成為目前新藥研發(fā)的一個(gè)新思路。

傳統(tǒng)研發(fā)模式進(jìn)入瓶頸

賽諾菲制藥集團(tuán)全球研發(fā)副總裁、亞太研發(fā)總裁江寧軍博士對(duì)記者說，傳統(tǒng)的依賴高通量分子篩選的新藥研發(fā)模式效率越來越低，早已不被看好。首先從成功率上來看，傳統(tǒng)研發(fā)路線的新藥研究以篩選的化合物為基數(shù)，成功率僅為百萬分之一到萬分之一，即使進(jìn)入Ⅱ期臨床研究的藥物，仍有80%會(huì)遭到淘汰，達(dá)到上市目的的化合物比例更低。即便是上市后，真正擁有廣闊應(yīng)用前景，使研發(fā)企業(yè)能夠盈利的品種僅為總上市藥品的30%，不少產(chǎn)品因?yàn)榉N種原因而被撤出市場，以高價(jià)獨(dú)占市場者更是鳳毛麟角。再從研發(fā)費(fèi)用來看，以美國為例，上世紀(jì)60年代研發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用約為1.3億美元，到21世紀(jì)初已經(jīng)達(dá)到8億～10億美元。與此同時(shí)，當(dāng)前藥物研發(fā)不包括臨床前研究的話，時(shí)間表是Ⅰ期臨床試驗(yàn)2年左右，Ⅱ期臨床試驗(yàn)2年左右，Ⅲ期臨床試驗(yàn)3年左右，提交新藥上市申請(qǐng)到得到批準(zhǔn)也至少需要1年左右。從中可以看到，從臨床研究開始，新藥研發(fā)總共歷時(shí)需8年左右。如果加上臨床前研究，需要?dú)v時(shí)超過10年。這樣一個(gè)耗費(fèi)重資的新藥，其新化合物專利保護(hù)期最長不過20年，真正成藥上市后，保護(hù)期可能只剩區(qū)區(qū)幾年時(shí)間。

江寧軍表示，這樣的傳統(tǒng)研發(fā)路線直接導(dǎo)致了以“試錯(cuò)法”去追求傳統(tǒng)意義上的“重磅炸彈”級(jí)新藥將變得越來越困難，風(fēng)險(xiǎn)越來越大，效率越來越低。

研發(fā)與臨床訴求矛盾凸顯

記者采訪了北京幾家設(shè)有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的醫(yī)院，同時(shí)參與藥物臨床試驗(yàn)與臨床診療的臨床師生們對(duì)新藥研發(fā)表達(dá)了自己的意見。

“不靠譜的新藥屢見不鮮，臨床真正需要的藥物卻遲遲不出現(xiàn)。”一位感染科醫(yī)生對(duì)記者說，“新藥應(yīng)該與臨床需要相適應(yīng)，才能被臨床所接受，這是很容易理解的事情；但是目前新藥研發(fā)進(jìn)度與臨床訴求的增長卻并不匹配。”這位醫(yī)生說，以抗菌藥物研發(fā)為例，研發(fā)已經(jīng)逐漸進(jìn)入瓶頸，在經(jīng)過50年的密集篩選之后，具有抗生素作用和抗菌譜的新型天然產(chǎn)品可能已經(jīng)用完，而合成抗菌藥物也面臨著分子越來越復(fù)雜，活性越來越低的困境。即便是進(jìn)入臨床的新型抗菌藥，也面臨著安全性和穩(wěn)定性差，細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生越來越快的困境。感染科普遍的共識(shí)是，目前的抗菌藥物研發(fā)已經(jīng)跟不上臨床訴求的日益高漲。

“新藥研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)怪圈，研究者看重論文而不看重臨床需求，研究追求高精尖，而忽略了最基礎(chǔ)的臨床需要。”另一位醫(yī)生表示。如多黏菌素E，該藥對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌保持著良好的活性，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)的研究也表明，目前醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎的主要致病菌鮑曼氏不動(dòng)桿菌與銅綠假單胞菌在耐藥率已超過60%的情況下，仍對(duì)多黏菌素E保持敏感。由于該藥物具有明顯的腎與神經(jīng)毒性，在臨床應(yīng)用較少，因此引不起研究者的興趣。但是在臨床醫(yī)生看來，這是一個(gè)非常值得深入研發(fā)的藥物，如果在現(xiàn)有的多黏菌素E的基礎(chǔ)上減低其毒性，它將成為臨床必備的藥物。

“還有一些上市的藥物與臨床也是脫節(jié)的，比如頭孢曲松/舒巴坦。”一位醫(yī)生抱怨說。這位醫(yī)生介紹說，目前國際上β-內(nèi)酰胺與其酶抑制劑的組合藥物只有三種：氨芐西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦，這些復(fù)合藥物的半衰期、組織分布、排泄途徑、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)十分相似。而頭孢曲松半衰期7~8小時(shí)，舒巴坦只有1小時(shí)，這樣組合的兩種藥在體內(nèi)共存的時(shí)間非常有限，完全起不到β-內(nèi)酰胺與其酶抑制劑的組合藥物的作用。

臨床醫(yī)生對(duì)不顧臨床實(shí)際應(yīng)用的所謂“新藥”十分頭痛。“感覺上是完全不與臨床接觸的研究人員，自顧自地在‘象牙塔’里研究出來的。”一位醫(yī)生如是說。

提高研發(fā)針對(duì)性日益受重視

和記黃埔醫(yī)藥有限公司高級(jí)副總裁王清梅博士介紹說，現(xiàn)代藥物研發(fā)，從藥物設(shè)計(jì)理念上已經(jīng)與傳統(tǒng)不同。過去的新藥研發(fā)帶有很多猜測成分，篩選出來的分子在動(dòng)物或細(xì)胞上進(jìn)行初期試驗(yàn)，根據(jù)產(chǎn)生的效果來指導(dǎo)下一步研究方向，這給新藥研發(fā)帶來許多不確定性。目前，新藥研發(fā)的思路已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)變到基于研發(fā)人員在分子水平上對(duì)疾病的了解與認(rèn)識(shí)，通過針對(duì)藥物靶蛋白的功能與結(jié)構(gòu)研究，有針對(duì)性地尋找或制造功能分子，進(jìn)行下一步的藥物研發(fā)。以非小細(xì)胞肺癌治療藥物研發(fā)為例，吉非替尼（Iressa）已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI靶向治療的經(jīng)典，但是隨后的研究發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK基因陽性的患者不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，雖然非小細(xì)胞肺癌患者中該基因陽性患者非常少，僅占3%~7%，但這部分患者卻處于無藥可用的境地，迫切需要有針對(duì)性的新治療藥物。以此為基礎(chǔ)，EML4-ALK基因抑制藥物的研發(fā)大獲成功。這一藥物針對(duì)人群雖然小，但非常專一，而且是臨床迫切需要的。該藥物的成功從美國FDA的審批速度就可以看出，這一藥物于2011年3月30日提出上市申請(qǐng)，短短不到5個(gè)月時(shí)間，8月26日便獲得了上市許可。

王清梅指出，目前，這種針對(duì)特定人群、非常配合臨床需要、非“重磅炸彈”型的新藥，研發(fā)成功率高、成本低、風(fēng)險(xiǎn)小、效率高。這種非“重磅炸彈”式的新藥研發(fā)路徑已經(jīng)逐漸成為新藥研發(fā)新的思路。“抓小放大”的新模式逐漸被研發(fā)者所重視。

北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心胡蓓教授介紹說，提高新藥研發(fā)的成功率還必須考慮到人種差異所帶來的影響。她指出，國外企業(yè)成功研發(fā)的新藥，拿到國內(nèi)進(jìn)行臨床研究時(shí)已經(jīng)充分考慮到人種差異可能會(huì)對(duì)藥物療效和安全性帶來影響。FDA在美國人群中已觀察到了不同人種和種族亞群之間對(duì)藥物應(yīng)答的差異性，如與亞裔和非洲裔相比，美國白人一種重要的藥物代謝酶CYP2D6水平異常的低，這使許多藥物在美國白人體內(nèi)代謝與其他人種不同。FDA把這些差異的內(nèi)在因素（如遺傳學(xué)、代謝作用、消除作用差異）、外在因素（如飲食、生活環(huán)境、社會(huì)文化差異）以及各因素的相互作用進(jìn)行了歸納總結(jié)并發(fā)布指南，國外企業(yè)必須參考其進(jìn)行新藥研發(fā)。

目前國內(nèi)研發(fā)企業(yè)對(duì)于人種差異影響的關(guān)注尚顯不足，尤其是借鑒國外成功藥物進(jìn)行本土化研究過程中，一些企業(yè)并未重視這些國外藥物是針對(duì)不同人種研發(fā)而成的，僅進(jìn)行部分修飾，確保自己的藥物并不比原始藥物差太多便萬事大吉。胡蓓建議，我國也應(yīng)針對(duì)人種差異開展研究，可針對(duì)我國多民族的特點(diǎn)，開展各民族間人種差異研究，并在新藥研發(fā)以及借鑒國外藥品進(jìn)行本土化過程中重視人種差異，開發(fā)出為我國患者量身定制的新藥，這或可成為未來新藥研發(fā)領(lǐng)域的一條思路。