近日，美國FDA藥劑科學(xué)辦公室(Office of Pharmaceutical Science)代理主任余煊強博士在北京大學(xué)國際藥物工程管理碩士項目(IPEM)2014畢業(yè)典禮專題報告會上發(fā)表《新時期的藥品質(zhì)量監(jiān)管》報告。余煊強過去曾是FDA仿制藥辦公室副主任。他是質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的設(shè)計者和推行者。他的演講為我們帶來了全球藥品權(quán)威監(jiān)管機構(gòu)最新變革信息，凸顯了FDA向外溝通的強大張力。

報告里，我們了解了FDA設(shè)立新的質(zhì)量辦公室旨在通過整合CMC(化學(xué)、生產(chǎn)和控制)審評、cGMP合規(guī)審評及cGMP現(xiàn)場檢查，對外傳遞出實現(xiàn)質(zhì)量監(jiān)管統(tǒng)一的聲音——那就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)自始至終都與患者連在一起，而不再是依照簡單的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。通過這篇報告，我們除了領(lǐng)會技術(shù)上的變革，F(xiàn)DA部門之間的協(xié)調(diào)藝術(shù)乃至對整個工業(yè)界的施政藝術(shù)，使人有感而發(fā)。

在北京大學(xué)IPEM的大力支持下，現(xiàn)全文刊登報告，以饗讀者。我們還非常榮幸的邀請了IPEM學(xué)員吳曉明撰寫一篇《聽余煊強報告有感》。

由于去年通過《仿制藥生產(chǎn)商付費法案》(GDUFA)，我們感覺特別“富”，每年近3億美元的預(yù)算，擴張得特別快。FDA現(xiàn)在還有3900多件仿制藥積壓，我們需要大量人手。

一個抗癌藥，可以顯著延長患者的生命，優(yōu)于已有藥物，這時候，F(xiàn)DA不會把檢查中發(fā)現(xiàn)的問題看得那么嚴(yán)重，該藥有可能被批準(zhǔn)。這不是說cGMP不重要，而是批準(zhǔn)一個藥物要基于科學(xué)，以患者為本。

我對溶出度“既愛又恨”,“愛它”是因為能有效測量藥物離開制劑的速度，可能是唯一的方法;“恨它”是因為它經(jīng)常出錯，而且和體內(nèi)沒有相關(guān)。

老師們、同學(xué)們，大家早上好!

今天我講的題目是《新時期的藥品質(zhì)量監(jiān)管》，介紹一下FDA/CDER(藥品審評和研究中心)即將新成立的制藥質(zhì)量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality)。這是FDA新成立的部門，我們正處在巨大的變革當(dāng)中。

去年1月，我離開了FDA仿制藥辦公室，工作重點從仿制藥審批轉(zhuǎn)到新藥、仿制藥、生物制品和植物藥整個質(zhì)量控制方面。

FDA為什么要成立一個新的制藥質(zhì)量辦公室?這個辦公室和已有的藥劑科學(xué)辦公室(Office of Pharmaceutical Science)、仿制藥辦公室(Office of Generics)之間是什么關(guān)系?

說起辦公室，給我們中國人的印象只有4～5個人，實際上，F(xiàn)DA的辦公室設(shè)置下面有系、系里有團隊。

由于去年通過《仿制藥生產(chǎn)商付費法案》(GDUFA)，我們感到特別“富”，每年近3億美元的預(yù)算，擴張得特別快。迄今，我們新招了近700人。質(zhì)量、審評系統(tǒng)非常大，計劃將來達(dá)到4500多人，目前已有3900多人。特別是仿制藥審評員，每兩個星期就招進(jìn)來10～20人。有一個月，一次招了31個人，因為FDA現(xiàn)在還有3900多件仿制藥積壓，我們需要大量人手。

加強檢查與審評團隊合作

縱觀FDA質(zhì)量部門設(shè)置，簡而概之有三條線：第一條特別大，是制劑辦公室，有八百多人。該部門的任務(wù)是審評、批藥，包括生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原料藥和成品標(biāo)準(zhǔn)，同時對生產(chǎn)過程進(jìn)行審評。

第二條線是cGMP檢查辦公室?，F(xiàn)場檢查和審評兩條線很清楚，那么，第三條線是CDER的合規(guī)辦公室。

這三條線之間有時會不協(xié)調(diào)、有矛盾。例如，檢查員發(fā)現(xiàn)有483警告信的問題，但到了CDER，我們著重看這個藥對患者有多少風(fēng)險和益處。如果是一個抗癌藥，可以顯著延長患者生命，優(yōu)于已有藥物，這時候，我們不會把檢查中發(fā)現(xiàn)的問題看得那么嚴(yán)重，該藥有可能被批準(zhǔn)，但會告知企業(yè)，雖然FDA給你批了藥，存在的問題還是要解決。自從去年1月份我被晉升為制劑代理主任, 已經(jīng)遇到兩個這樣的例子。這當(dāng)然不是說cGMP不重要，而是批準(zhǔn)一個藥物要基于科學(xué)，以患者為本。

這三條線之間目前存在隔閡，這就是CDER為什么要成立制藥質(zhì)量辦公室。制藥質(zhì)量辦公室把制劑辦公室和cGMP檢查相關(guān)的一大塊合并，所有和質(zhì)量有關(guān)的內(nèi)容，包括批準(zhǔn)前審評、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、cGMP要不要檢查、cGMP報告的影響，全部都放在這個辦公室。

檢查員要成為中心審評團隊的一部分。這是因為，檢查員花了5天檢查、幾個月寫報告，到了CDER卻不被采納，會讓檢查員很受挫敗。日后我們希望在查的過程中、寫報告前，發(fā)現(xiàn)的所有問題直接和CDER的團隊共同作出決定。我們的目標(biāo)是：第一要有專業(yè)性，第二要有團隊性。

除了加強內(nèi)部合作，制藥質(zhì)量辦公室的成立還和美國藥品短缺相關(guān)。藥品批準(zhǔn)后公司是否生產(chǎn)，F(xiàn)DA很難預(yù)先知道，要靠市場數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)問題。

藥品質(zhì)量監(jiān)管的國際標(biāo)桿

下面介紹制藥質(zhì)量辦公室的任務(wù)(Mission)和愿景(Vision)。我們的任務(wù)是：制藥質(zhì)量辦公室確保供應(yīng)給美國公眾高品質(zhì)的藥品;我們的愿景是：制藥質(zhì)量辦公室將成為藥品質(zhì)量監(jiān)管的國際標(biāo)桿。

大家可能覺得這些東西是大話套話，但仔細(xì)研究，里面每個詞、每句話對我們新藥審批的未來走向有很大影響。

制藥質(zhì)量辦公室的價值宣言(Value Statements)，是質(zhì)量辦公室的戰(zhàn)略和行動指南。我本人花了很多時間草擬價值宣言。從語言的豐富性來講，里面沒有一個動詞是重復(fù)的，每個詞怎么用我們花了4個星期反復(fù)討論和推敲才定下來

以患者為本的方向性變革

制藥質(zhì)量辦公室對于藥品質(zhì)量的保障將帶來方向性改變——以患者為本(Put Patients First)。仔細(xì)研讀FDA質(zhì)量審評的歷史，你會發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)好的時候質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就變得很高，也就是說FDA制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)常和數(shù)據(jù)連在一起，而不是和患者連在一起，數(shù)據(jù)是指質(zhì)量數(shù)據(jù)，不是患者數(shù)據(jù)。這有很大區(qū)別。

第二個改變是實現(xiàn)質(zhì)量監(jiān)管一個聲音。我們剛才講了三條線，CDER對公司說產(chǎn)品很好，檢查員卻可能認(rèn)為問題一大堆，中間不協(xié)調(diào)。公司經(jīng)常說CDER是改了，但檢查員還得改一改。反過來，檢查做得好，CDER的評估還得改一改。相互之間如果不了解，可能很多評價都不是科學(xué)、恰當(dāng)?shù)?。制藥質(zhì)量辦公室成立以后，公司收到FDA的信函就只有一封，原料藥、產(chǎn)品、生產(chǎn)都包括，一步到位。

第三是通過建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保障臨床效果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要同臨床連在一起，而不是完全看數(shù)據(jù)。溶出度可能是一個很好的例子, 溶出度實質(zhì)上也是與患者相關(guān)的問題，我對它“既愛又恨”,“愛它”是因為能有效測量藥物離開制劑的速度，可能是唯一的方法;“恨它”因為它經(jīng)常出錯，而且和體內(nèi)沒有相關(guān)。做這個試驗的目的是什么?我們?yōu)榱嗽囼灦囼瀱?測了一定要和患者聯(lián)系起來，和患者沒有任何關(guān)系，為什么要測?這個問題希望得到同行的關(guān)注，學(xué)術(shù)界、工業(yè)界與監(jiān)管部門應(yīng)該共同努力解決這個問題。

第四是應(yīng)用基于風(fēng)險的方法，最大化關(guān)注審評效率。審評之前團隊先好好想想：這個藥品的風(fēng)險在哪?我們的審評系統(tǒng)就是要對重點解決問題，要把高風(fēng)險的點控制住，從高風(fēng)險降到低風(fēng)險，這就是我們監(jiān)管的目的，低風(fēng)險的審評意見沒必要花很多時間寫那么多頁。

最后，再強調(diào)一下創(chuàng)新。技術(shù)發(fā)展日新月異，但監(jiān)管部門往往不是動力，反而成為阻力。

FDA有很多法規(guī)，新的東西上來往往拼命塞入舊的法規(guī)，這是不合適的。不能用舊觀念衡量新事物，對于新事物，我們應(yīng)發(fā)展新法規(guī)、新觀念。以患者為本、強調(diào)科學(xué)性、強調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同患者連在一起，而不是依照數(shù)據(jù);同時我也強調(diào)監(jiān)管部門要成為新技術(shù)、新科學(xué)的推動者和發(fā)起者，而不是阻力!

編后<<<

在回答聽眾提問時，余煊強博士強調(diào)了質(zhì)量量度(Quality Metrics)的概念。質(zhì)量量度適用于產(chǎn)品、工廠和質(zhì)量體系。

質(zhì)量量度僅是整個圖景的一部分，旨在加強FDA的分析能力, 而非取代現(xiàn)有測量方法。質(zhì)量量度提供了產(chǎn)品質(zhì)量、工廠和質(zhì)量體系的當(dāng)前狀態(tài)。FDA正在征求公眾意見以發(fā)展最佳的質(zhì)量量度體系。