【新聞事件】：今天《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表一篇由阿斯列康、禮來、葛蘭素、和輝瑞聯(lián)合發(fā)表的一篇文章。他們分析了四個(gè)公司在2000-2010年這10年間通過臨床前研究準(zhǔn)備進(jìn)入臨床開發(fā)812個(gè)藥物的命運(yùn)，試圖通過計(jì)算藥物的理化性質(zhì)來預(yù)測(cè)其成功率。到分析時(shí)已有605個(gè)化合物因?yàn)楦鞣N原因停止了開發(fā)。失敗的第一大原因是GLP毒性，占40%。第二大原因居然是產(chǎn)品市場(chǎng)前景和公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移。最后發(fā)現(xiàn)除了cLogP在一期進(jìn)入二期臨床有微弱預(yù)測(cè)能力外，其它理化性質(zhì)無法解釋和預(yù)測(cè)從GLP毒性到三期臨床每次前進(jìn)的成功率。

【藥源解析】：新藥研發(fā)如同人生充滿變數(shù)。正如人們希望能通過生辰八字、手相面相預(yù)測(cè)人生禍福一樣，很多科學(xué)家希望能用簡(jiǎn)單的理化性質(zhì)預(yù)測(cè)一個(gè)化合物的成藥可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五規(guī)則之后，形形色色為藥物分子算命的先生層出不窮。但由于制藥工業(yè)的商業(yè)秘密，每個(gè)規(guī)則只能從公開發(fā)表數(shù)據(jù)或自己公司內(nèi)部數(shù)據(jù)總結(jié)，所以數(shù)據(jù)很有限。而這一次四大制藥巨頭決定把各家的候選藥物綜合起來分析，這是第一次這么多同一時(shí)間段候選藥物一起分析。

這個(gè)分析最大的意外是候選藥物（即準(zhǔn)備開始GLP毒性實(shí)驗(yàn)的化合物）理化性質(zhì)幾乎和成藥可能無關(guān)。常見的指標(biāo)如分子量、clogP、tPSA、芳香環(huán)數(shù)目、甚至著名的輝瑞3/75法則都無法解釋或者預(yù)測(cè)一個(gè)化合物在每一個(gè)轉(zhuǎn)換的成功可能（比如GLP毒性失敗和進(jìn)入一期臨床的化合物，一期失敗和進(jìn)入二期臨床的化合物理化性質(zhì)無統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)別）。一個(gè)原因可能是現(xiàn)在各種與選擇性、毒性相關(guān)的測(cè)試很多，如CEREP panel、CYP、hERG、各種臨床前安全性、毒性實(shí)驗(yàn)已經(jīng)把性質(zhì)不好的化合物淘汰。即使理化性質(zhì)和成藥性有關(guān)也被這個(gè)更有效的過程給掩蓋了。只有一期臨床失敗化合物比進(jìn)入二期臨床的clogP略高，但clogP算法不同差別很大，不知如果用其它算法這個(gè)結(jié)果是否還成立（他們用的是ChemAxon9.5）。另一個(gè)原因是如果毒性來自藥物機(jī)理本身（即mechanism-based toxicity）那么分子無論美丑都無法解決毒性問題。

另一個(gè)令我驚訝的結(jié)果是這10年有多少藥物因?yàn)槭袌?chǎng)前景的變化和公司戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移而被終止開發(fā)，高達(dá)20%的藥物因?yàn)檫@個(gè)原因犧牲，而且在各個(gè)階段終止項(xiàng)目中這個(gè)比例基本一致（即臨床前、一期、二期都有20%藥物因?yàn)檫@個(gè)原因被終止）。2000-2010這10年是藥監(jiān)、支付政策變化最為劇烈的10年。審批支付標(biāo)準(zhǔn)從改變血液指標(biāo)向outcome改善轉(zhuǎn)移，對(duì)照從安慰劑逐漸改為標(biāo)準(zhǔn)療法，Me-too產(chǎn)品受到嚴(yán)重?cái)D壓。制藥工業(yè)因此被迫從傳統(tǒng)的重磅藥物模式轉(zhuǎn)向比較容易滿足這些要求的?？撇∩踔梁币姴∞D(zhuǎn)移。這個(gè)過程中很多按90年代思路立項(xiàng)的產(chǎn)品已經(jīng)無法在21世紀(jì)的市場(chǎng)生存，因而夭折。對(duì)藥物療效和安全性要求的提高也迫使廠家集中精力做自己擅長的領(lǐng)域，原來那種每個(gè)藥廠都涉足每個(gè)疾病領(lǐng)域的模式已經(jīng)不存在，這自然會(huì)導(dǎo)致項(xiàng)目無疾而終。這10年也是制藥工業(yè)合并最為活躍的時(shí)期，普強(qiáng)、惠氏、先靈等大集團(tuán)在這段時(shí)間消失。而合并的直接后果就是砍掉重復(fù)或與新戰(zhàn)略方向不符的項(xiàng)目。

這個(gè)分析罕見地綜合了四大藥廠的高質(zhì)量化合物，所以結(jié)論應(yīng)該比以前單個(gè)藥廠盲人摸象式的分析更可靠。理化性質(zhì)和化合物成功率的分離顛覆了過去15年藥物化學(xué)對(duì)理化性質(zhì)重要性的看法。正如上面講的，現(xiàn)在的藥物優(yōu)化過程非常復(fù)雜，多數(shù)性質(zhì)不佳的化合物堅(jiān)持不到GLP毒性實(shí)驗(yàn)階段。設(shè)計(jì)理化性質(zhì)優(yōu)異的化合物可能提高發(fā)現(xiàn)GLP毒性實(shí)驗(yàn)水平化合物的效率，但如果一個(gè)化合物通過了到達(dá)這個(gè)階段的所有測(cè)試，我們已經(jīng)無法通過看手相預(yù)測(cè)它以后的成功率。

來源：美中藥源/路人丙