2018年1月8日，恒瑞醫(yī)藥與美國TG Therapeutics公司達(dá)成許可協(xié)議，恒瑞將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的BTK抑制劑SHR1459和SHR1266(美國代號分別為TG-1701和TG-1702)有償許可給美國TG公司。這是繼1月4日后，恒瑞醫(yī)藥今年第二個(gè)與外國企業(yè)之間的有償許可項(xiàng)目。恒瑞醫(yī)藥自2000年上市以來，已與三家美國公司達(dá)成了許可協(xié)議，究竟是哪些重磅產(chǎn)品走出了國門呢?這些年來，在國外上市銷售的制劑又有哪些呢?

四大在研新品走向世界

表1：恒瑞醫(yī)藥與三家美國公司達(dá)成許可協(xié)議的詳細(xì)情況

(資料來源：上市公司公告)

PD-1單克隆抗體SHR1210

2015年9月1日，恒瑞與美國Incyte公司在美國達(dá)成協(xié)議，恒瑞將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的用于腫瘤免疫治療的PD-1單克隆抗體(代號SHR1210)項(xiàng)目有償許可給美國Incyte公司，Incyte公司獲得除中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)以外的全球獨(dú)家臨床開發(fā)和市場銷售的權(quán)利。

協(xié)議約定，美國Incyte公司向恒瑞支付首付款2500萬美元。上市里程碑付款方面，SHR1210在歐盟、美國、日本成功上市后，美國Incyte公司向恒瑞支付累計(jì)不超過9000萬美元的里程碑款。臨床優(yōu)效里程碑付款方面，SHR1210在國外臨床試驗(yàn)結(jié)果取得優(yōu)效，美國Incyte公司向恒瑞支付1.5億美元。銷售業(yè)績里程碑付款方面，SHR1210年銷售額達(dá)到不同的目標(biāo)后，美國Incyte公司向恒瑞支付累計(jì)不超過5.3億美元的里程碑款。銷售提成方面，SHR1210在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其年銷售額中提成。

據(jù)2015年年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，恒瑞醫(yī)藥已收到協(xié)議首付款加里程碑款總額達(dá)到7.95億美元。

恒瑞醫(yī)藥2012年開始從事PD-1單克隆抗體的研發(fā)工作，目前公司已申請了SHR1210的國內(nèi)專利和PCT國際專利，該產(chǎn)品已獲CFDA批準(zhǔn)新藥臨床。美國Incyte公司承諾在協(xié)議簽訂后開展臨床試驗(yàn)。

JAK1小分子抑制劑SHR0302

2018年1月4日，恒瑞與美國Arcutis公司在美國達(dá)成協(xié)議，恒瑞將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的用于治療免疫系統(tǒng)疾病的JAK1抑制劑(代號SHR0302)項(xiàng)目有償許可給美國Arcutis公司。Arcutis公司獲得在美國、歐盟和日本的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利，被許可進(jìn)行研發(fā)和銷售的SHR0302劑型范圍為用于皮膚疾病治療的局部外用制劑。

協(xié)議約定，美國Arcutis公司在2017年7月支付給恒瑞10萬美元以獲得3個(gè)月的獨(dú)家協(xié)議談判權(quán)。協(xié)議簽訂后30天內(nèi)，美國Arcutis公司將向恒瑞支付首付款40萬美元。從協(xié)議簽訂日起，美國Arcutis公司將獲得18個(gè)月的評估期，進(jìn)行外用制劑的研發(fā)和最多至臨床IIa期的藥效概念驗(yàn)證試驗(yàn)。當(dāng)美國Arcutis公司決定正式引進(jìn)SHR0302時(shí)，Arcutis公司需再向恒瑞支付 150 萬美元。

開發(fā)和上市里程碑付款方面，當(dāng)SHR0302進(jìn)入美國Arcutis公司的III期臨床試驗(yàn)時(shí)，恒瑞可獲得300萬美元。SHR0302在美國、歐盟和日本成功上市后，美國Arcutis公司向恒瑞支付累計(jì)不超過1,750萬美元的里程碑款。銷售業(yè)績里程碑付款方面，SHR0302的銷售額達(dá)到2.5億至10億美元以上的區(qū)間，美國Arcutis公司將向恒瑞支付累計(jì)不超過2億美元的里程碑款，每個(gè)目標(biāo)的金額范圍為2,000萬美元至1億美元。銷售提成方面，SHR0302在美國、歐盟和日本上市后，恒瑞按照約定比例從其銷售額中獲取提成，提成比例范圍為6%至12%。

目前，恒瑞已在中國健康受試者中完成了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中繼續(xù)開發(fā)SHR0302通過口服給藥治療自身免疫疾病。美國Arcutis公司將在協(xié)議簽訂后準(zhǔn)備開展相關(guān)試驗(yàn)。據(jù)悉，恒瑞最多可獲得共2.23億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。

BTK抑制劑SHR1459和SHR1266

2018年1月8日，恒瑞與美國TGTherapeutics公司達(dá)成許可協(xié)議，恒瑞將具有自主知識產(chǎn)權(quán)的BTK抑制劑SHR1459和SHR1266(美國代號分別為TG-1701和TG-1702)有償許可給美國TG公司。TG公司將獲得其在亞洲以外的區(qū)域(但包括日本)單用或聯(lián)合藥物治療惡性血液腫瘤的獨(dú)家臨床開發(fā)和市場銷售的權(quán)利。

協(xié)議約定，協(xié)議簽訂后90天內(nèi)，恒瑞可獲得100萬美元的首付款或同等價(jià)值的TG公司股權(quán)。

開發(fā)和獲批里程碑付款方面，當(dāng)每個(gè)BTK抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)不同的階段后，恒瑞可獲得累計(jì)不超過710萬美元的里程碑款或同等價(jià)值的TG公司股權(quán)。當(dāng)每個(gè)BTK抑制劑和其它治療血液腫瘤的藥物聯(lián)用時(shí)，或通過海外臨床試驗(yàn)證實(shí)比伊布替尼或阿卡拉布替尼BTK抑制劑更加優(yōu)越時(shí)，恒瑞可獲得約3,800萬美元的里程碑款或同等價(jià)值的TG公司股權(quán)。每個(gè)BTK抑制劑在許可范圍國家獲批后，TG公司向恒瑞支付累計(jì)不超過4,800萬美元的里程碑款。銷售業(yè)績里程碑付款方面，每個(gè)BTK抑制劑的銷售額達(dá)到2.5億至10億美元以上的區(qū)間，TG公司向恒瑞支付累計(jì)不超過8,000萬美元的里程碑款，每個(gè)目標(biāo)的金額范圍為1,000萬美元至5,000萬美元。

銷售提成方面，每個(gè)BTK抑制劑在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其銷售額中獲取提成，提成比例范圍為10%至12%。

2017年12月，恒瑞啟動(dòng)SHR1459中國Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療血液腫瘤。SHR1266目前處于臨床前研發(fā)階段。TG公司將在協(xié)議簽訂后準(zhǔn)備開展試驗(yàn)，雙方通力合作，全力推動(dòng)該項(xiàng)目的開發(fā)和上市工作。據(jù)悉，恒瑞可獲得約3.47億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。

12個(gè)制劑已獲批在國外上市銷售

表2：恒瑞醫(yī)藥獲批在國外上市銷售的制劑情況

(資料來源：上市公司公告整理，★為公告日期)

恒瑞醫(yī)藥自2000年上市以來，在制劑產(chǎn)品國際化方面不斷取得優(yōu)異的成績。據(jù)上市公司公告及年報(bào)資料統(tǒng)計(jì)，恒瑞醫(yī)藥自2011年伊立替康注射液成功獲批在美國上市銷售后，對海外市場的信心日益增強(qiáng)，到目前為止約有12個(gè)制劑成功獲批在多個(gè)國家上市銷售。

據(jù)年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，恒瑞醫(yī)藥2016年國外地區(qū)的營業(yè)收入超過了4.3億元，增長率為21.47%，毛利率達(dá)91.41%，制劑產(chǎn)品國際化對于公司業(yè)績的拉動(dòng)作用不斷增大。

2017年是恒瑞醫(yī)藥制劑產(chǎn)品國際化的豐收年，苯磺順阿曲庫銨注射液、多西他賽注射液、鹽酸右美托咪定注射液三大產(chǎn)品的ANDA獲得批準(zhǔn)在美國上市，注射用醋酸卡泊芬凈獲得英國藥品和健康產(chǎn)品管理局以及德國聯(lián)邦藥物與醫(yī)療器械所批準(zhǔn)在英國和德國上市，吸入用地氟烷獲得英國、德國及荷蘭藥監(jiān)局簽發(fā)的書面通知批準(zhǔn)上市。上述制劑陸續(xù)在獲批地區(qū)上市銷售后，將為公司帶來更加理想的業(yè)績回報(bào)。

結(jié)語有研報(bào)認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁，并且在研產(chǎn)品線豐富，未來三年將步入“創(chuàng)新藥+制劑出口”收獲期，從目前數(shù)據(jù)來看，2017年正是這個(gè)收獲期的起點(diǎn)。該公司國際化的戰(zhàn)略不再只是制劑“走出去”，2018開年就有兩個(gè)在研產(chǎn)品成功完成權(quán)利許可，也給公司帶來新的思路與發(fā)展方向。隨著公司在海外市場布局的逐步完善與拓展，恒瑞未來有望成長為國際化的制藥企業(yè)。

注：上述統(tǒng)計(jì)范圍為2000年至2018年1月12日的上市公司年報(bào)、公告。如有錯(cuò)漏，敬請指正。