4月16日，國家藥監(jiān)局發(fā)布2019年《藥物警戒快訊第1期（總第189期）》、《藥物警戒快訊第2期（總第190期）》、《藥物警戒快訊第3期（總第191期）》，文中分別警示了一些藥物藥物服用時的風險。

主要內容如下：

加拿大警示拉莫三嗪噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥風險

加拿大衛(wèi)生部近期發(fā)布安全性信息稱，已評估了懷疑與使用拉莫三嗪相關的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）的國外病例報告。HLH是一種罕見、威脅生命的血液系統(tǒng)疾病，臨床特征主要表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)過度激活導致病理性炎癥的發(fā)生，即有缺陷的細胞毒細胞與未受控制而增殖與激活的巨噬細胞共同作用，導致免疫系統(tǒng)調節(jié)異常和細胞因子的過量產生，最終導致組織和器官的損傷。HLH臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、神經系統(tǒng)癥狀、肝腫大、脾腫大、淋巴結病變和血細胞減少等，這些臨床癥狀和體征是非特異性的，且與一些其他疾病臨床表現(xiàn)易重疊，因此該疾病診斷經常被延誤。此外，HLH也可與其他嚴重免疫相關不良反應例如嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀想混淆。HLH通常可以從病理性炎癥的嚴重程度上與其他內源性免疫系統(tǒng)疾病相區(qū)分，臨床上有2種類型HLH：遺傳型和獲得型。遺傳型HLH通常在兒童幼年時期即可診斷，并常伴有一個發(fā)揮主要作用的遺傳性病因；獲得型HLH可在任何年齡發(fā)病，并繼發(fā)于感染、自身免疫病和惡性腫瘤。

拉莫三嗪是一種苯基三嗪類抗癲癇藥。該類藥品被認為可通過阻斷電壓敏感性鈉離子通道從而穩(wěn)定神經元細胞膜，進而抑制在癲癇發(fā)病和疾病進展中發(fā)揮作用的興奮性氨基酸神經遞質釋放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪臨床上用于在合并使用抗癲癇藥停藥后的單藥治療和常規(guī)治療控制不滿意患者的輔助癲癇治療，該藥也被用于與林-戈綜合征相關癲癇發(fā)作的輔助治療。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在過去5年內每年在加拿大約有100萬拉莫三嗪的處方被開具。拉莫三嗪導致的HLH被認為是嚴重不良反應且伴有一系列遲發(fā)的癥狀（大約服藥后1-4周）。未經免疫調節(jié)治療的患者生存率估計小于10%。鑒于HLH的快速進展和嚴重性，早期診斷和治療對患者的生存非常關鍵。

從1994年12月至2017年9月，8例在兒童或成人患者上確定或懷疑與拉莫三嗪相關的HLH報告被國際上其他國家監(jiān)管機構和科學文獻確認。截至2018年6月30日，未發(fā)現(xiàn)來自加拿大的HLH病例報告。所有的國外病例報告均為嚴重報告且需要住院。在7例報告中，患者通過對HLH的治療及停止服用拉莫三嗪后癥狀得到改善；另外1例報告患者死亡。所有患者骨髓活檢結果均為陽性并伴有嗜紅細胞現(xiàn)象，且所有病例均與拉莫三嗪使用有合理的時間相關性。盡管被確認的HLH報告數(shù)量到目前為止很少，醫(yī)務人員應意識到該潛在風險。針對該風險，加拿大上市的拉莫三嗪產品說明書的警告和注意事項、不良反應項（上市后藥品不良反應）和消費者信息項已更新納入關于HLH風險信息。

來自加拿大拉莫三嗪產品說明書針對醫(yī)務人員的關鍵信息：

●HLH在因不同適應癥而服用拉莫三嗪的兒童和成人患者中發(fā)病，大約在服用拉莫三嗪1-4周后發(fā)病。

●HLH是威脅生命的免疫系統(tǒng)病理性過度激活的疾病，臨床表現(xiàn)為以全身性過度炎癥為代表的癥狀和體征，如果不及時診斷和治療，罹患該疾病的患者死亡率較高。

●HLH臨床通常表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結病、神經系統(tǒng)癥狀、血細胞減少、血清鐵蛋白增高、肝腎功能檢查結果異常及凝血異常等。

●出現(xiàn)以上癥狀和體征的患者應立即就醫(yī)進行評估，且HLH的診斷應當納入考慮。在另一種病因被確認之前，患者應停止服用拉莫三嗪。

●不應超過拉莫三嗪的推薦起始劑量和接下的推薦遞增劑量。

加拿大衛(wèi)生部鼓勵醫(yī)務人員及時上報疑似或確認的與拉莫三嗪相關的HLH報告。包含給藥劑量、起始治療和中止治療日期，合并治療情況及不良反應發(fā)生時間的HLH報告信息將促進對該潛在風險性問題的更全面評估。

（加拿大Health Canada網站）

美國警示氟喹諾酮抗生素的主動脈瘤破裂或夾層風險

2018年12月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）評估發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮抗生素能增加罕見且嚴重的主動脈瘤破裂或夾層風險的發(fā)生。主動脈瘤破裂或主動脈撕裂（也稱主動脈壁夾層），可導致出血危險甚至死亡，全身使用（口服、注射）氟喹諾酮抗生素可發(fā)生此風險。

氟喹諾酮抗生素批準用于治療某些細菌感染，并已上市使用了30余年。氟喹諾酮抗生素通過殺菌或抑制致病菌生長發(fā)揮療效，如果不進行治療，一些感染可能擴散并導致嚴重健康問題。和其他抗生素一樣，氟喹諾酮不用于治療病毒感染，如感冒、流感或健康人群的支氣管炎。氟喹諾酮抗生素用于治療氟喹諾酮敏感菌的感染時，其獲益大于風險，如肺炎或腹腔感染。氟喹諾酮抗生素常見不良反應包括惡心、腹瀉、頭痛、頭暈、頭昏眼花或失眠。

FDA檢索了其不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫的病例報告并評估了4項流行病學研究，以審查使用氟喹諾酮抗生素和主動脈瘤和夾層風險的相關性。以上數(shù)據(jù)表明主動脈瘤或夾層形成的風險升高與使用氟喹諾酮相關。但評估的4項流行病學研究不能確定此風險的潛在機制，主動脈瘤的背景風險在不同人群中也有差異。多項研究均顯示，與普通人群相比，使用氟喹諾酮患者主動脈瘤破裂和夾層風險約為2倍，基于以上評估及研究結果，F(xiàn)DA決定發(fā)布警示信息以提醒醫(yī)務人員和患者：除非沒有其他治療選擇，氟喹諾酮不應用于風險增加的患者，例如有動脈或其他血管阻塞病史或血管瘤（異常隆起）、高血壓、某些涉及血管變化的遺傳性疾病以及老年患者。FDA要求所有氟喹諾酮抗生素的產品說明書和患者用藥指南中增加此風險的新的警告信息。

針對醫(yī)務人員信息：

應避免給患有動脈瘤或有動脈瘤風險的患者處方氟喹諾酮抗生素，如外周動脈粥樣硬化血管疾病、高血壓、某些遺傳疾病（如馬凡綜合征和埃勒斯-丹洛斯綜合征）以及老年患者；只有在沒有其他治療選擇時，才能給這些患者處方氟喹諾酮抗生素。勸告患者改變生活方式，這樣可以幫助降低主動脈瘤進展的風險，包括戒煙、健康飲食、控制相關疾病如高血壓和高膽固醇癥。對動脈瘤患者進行主動脈瘤的常規(guī)檢查和治療可以幫助預防瘤的生長和破裂。勸告診斷有動脈瘤患者如果發(fā)生了主動脈瘤生長的任何體征或癥狀立即就醫(yī)，癥狀包括：胃部區(qū)域有跳動感，后背或胃部區(qū)域的深部疼痛，持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天的胃部區(qū)域持續(xù)絞痛，下巴、頸部、背部或胸部疼痛，咳嗽或聲音嘶啞，呼吸急促、呼吸或吞咽困難等。

針對患者信息：

如果出現(xiàn)了胃部、胸部或背部突發(fā)的嚴重且持續(xù)疼痛應立即就醫(yī)。應意識到主動脈瘤一般不會有癥狀直到瘤變大或破裂，因此如果使用氟喹諾酮抗生素出現(xiàn)任何不常見的副作用應立即報告醫(yī)務人員。在開始抗生素治療之前，如果有動脈瘤、阻塞或硬化、高血壓、或某些遺傳疾病如馬凡綜合征或埃勒斯-丹洛斯綜合征應告知醫(yī)生。如果已經在使用氟喹諾酮抗生素抗感染，在咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥。

（美國FDA網站）

歐盟因致殘和潛在持續(xù)性副作用暫?；蛳拗凄Z酮和氟喹諾酮抗生素使用

2018年11月16日，歐洲藥品管理局（EMA）評估了喹諾酮和氟喹諾酮抗生素嚴重的、致殘性的和潛在持續(xù)性副作用，此次評估包括口服制劑、注射劑和吸入劑。本次評估吸納了EMA于2018年6月召開的關于氟喹諾酮和喹諾酮抗生素聽證會上患者、醫(yī)務人員以及學術界的觀點。EMA的人用藥品委員會（CHMP）采納了藥物警戒和風險評估委員會（PRAC）的建議，決定含西諾沙星、氟甲喹、萘啶酸和吡哌酸的藥品應暫停上市。

CHMP確認應對其他保留的氟喹諾酮抗生素限制使用。此外，給醫(yī)務人員的處方信息以及給患者的信息增加對致殘的和潛在持續(xù)性副作用的描述，并建議患者使用氟喹諾酮后一旦發(fā)生肌肉、肌腱或關節(jié)以及神經系統(tǒng)的副作用時立即停藥。限制氟喹諾酮抗生素的使用意味著不應再用于以下情況：

●治療那些可能不治療也會好轉或不嚴重的感染（如喉部感染）；

●治療非細菌性感染，例如非細菌性（慢性）前列腺炎；

●預防旅行者腹瀉或復發(fā)性下尿路感染（膀胱以下的尿路感染）；

●治療輕度或中度的細菌性感染，除外當通常推薦用于上述感染的其他抗菌藥物不能使用時。

值得關注的是，氟喹諾酮通常應避免在之前使用氟喹諾酮或喹諾酮抗生素發(fā)生過嚴重副作用的患者中使用。這些抗生素在老年患者、腎功能不全患者以及那些器官移植患者中慎用，因為這些患者發(fā)生肌腱損傷的風險較高。糖皮質激素和氟喹諾酮合并使用也增加上述風險，應避免這些藥品的聯(lián)合使用。

CHMP的評價意見將遞交給歐盟委員會，歐盟委員會將簽署最終的具有法律效力的決定并在所有歐盟國家適用。歐盟成員國監(jiān)管機構將針對各自國家上市的喹諾酮和氟喹諾酮藥物實施這項決定，也會采用其他恰當?shù)谋O(jiān)管措施來促進這些抗生素的正確使用。

給患者的建議：

●氟喹諾酮藥物（包括環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星）能導致長期的、致殘的和潛在持續(xù)性副作用，涉及肌腱、肌肉、關節(jié)和神經系統(tǒng)。

●這些嚴重副作用包括肌腱發(fā)炎或撕裂、肌痛或無力、關節(jié)痛或腫脹、行走困難、針刺感、灼痛感、疲倦、抑郁、記憶方面的問題、睡眠、視覺和聽覺的異常以及味覺和嗅覺改變。

●肌腱腫脹和損傷可能發(fā)生在氟喹諾酮治療后的2天內，也可能發(fā)生在停藥的數(shù)月后。

●一旦發(fā)現(xiàn)以下情況請立即停用氟喹諾酮并及時就醫(yī)。

●當出現(xiàn)肌腱損傷的癥狀時，如肌腱疼痛或腫脹。

●如果有疼痛、針刺感、刺痛、發(fā)癢、麻木或灼燒感、或無力特別是四肢無力。

●如果出現(xiàn)肩部以及四肢的腫脹、行走困難、感覺乏力或抑郁、記憶方面問題或睡眠異?；蛞曈X、味覺、嗅覺或聽覺有改變，請咨詢醫(yī)生是否繼續(xù)治療或需要使用其他類型的抗生素。

●如果年齡超過60歲、腎功能不全或接受過器官移植，更傾向于發(fā)生關節(jié)痛或腫脹或肌腱損傷。

●如果正在使用糖皮質激素（如氫化可的松和強的松龍）或需要使用糖皮質激素治療，請咨詢醫(yī)生。如果同時使用糖皮質激素和氟喹諾酮藥物更易發(fā)生肌腱損傷。

●如果之前使用氟喹諾酮或喹諾酮藥物發(fā)生過嚴重副作用，不應再服用氟喹諾酮藥物，并應立即告知醫(yī)生。

●如果服用氟喹諾酮或喹諾酮藥物過程中有任何問題或關注，應咨詢醫(yī)生或藥師。

給醫(yī)務人員的建議：

●氟喹諾酮與長期的（長達數(shù)月或數(shù)年）、嚴重的、致殘的和潛在且不可逆的不良反應相關，有時會影響到多個系統(tǒng)、器官和感覺官能。

●嚴重副作用包括肌腱炎、肌腱撕裂、關節(jié)痛、四肢疼痛、步態(tài)失調以及神經病變，包括感覺異常、抑郁、疲勞、記憶障礙、睡眠障礙和聽覺、視覺、味覺和嗅覺損害。

●肌腱損害（特別是跟腱，但也有其他肌腱）可發(fā)生在氟喹諾酮開始治療的48小時內，但損傷也可能延遲到停藥后的數(shù)月。

●老年患者、腎損害或實體器官移植患者以及那些使用糖皮質激素治療的患者發(fā)生肌腱損傷的風險更高。應避免氟喹諾酮和糖皮質激素的聯(lián)合使用。

●一旦出現(xiàn)肌腱疼痛或發(fā)炎，應立即停用氟喹諾酮；患者如果出現(xiàn)神經病變癥狀（如疼痛、灼燒感、刺痛、麻木或無力）應建議其停用氟喹諾酮并咨詢醫(yī)生，以免神經病變癥狀可能發(fā)展為不可逆狀態(tài)。

●氟喹諾酮通常不應用于使用喹諾酮或氟喹諾酮發(fā)生過嚴重不良反應的患者。

●當處方氟喹諾酮時應參考最新的產品說明書來獲取適應癥信息，因為這些藥品的適應癥已經進行了限制。

●氟喹諾酮的風險和獲益將進行持續(xù)評估，一項藥品使用研究將通過調查處方行為的改變評價旨在減少氟喹諾酮不合理使用的新措施的有效性。

本次評估涵蓋的品種包括：環(huán)丙沙星、氟甲喹、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普魯沙星和蘆氟沙星（氟喹諾酮類抗生素）和西諾沙星、萘啶酸、吡哌酸（喹諾酮類抗生素）。

（歐盟EMA網站）

歐盟建議修訂安乃近說明書限制其使用

歐洲藥品管理局（EMA）2018年12月發(fā)布信息稱，基于一項對鎮(zhèn)痛藥安乃近的評估，EMA認為在歐盟市場上的所有安乃近產品的相關信息應該進行統(tǒng)一，包括藥品日劑量以及妊娠期和哺乳期用藥禁忌。

安乃近是一種鎮(zhèn)痛藥，在歐盟已經使用了數(shù)十年，目前在其19個成員國上市，劑型包括口服制劑、栓劑和注射劑，用于其他藥品無效的劇烈疼痛和發(fā)熱的治療。此次評估由歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）根據(jù)波蘭的要求開展，由于已經明確安乃近可偶爾引起嚴重的副作用，如對于血液的影響，波蘭對不同歐盟國家推薦安乃近使用方案存在顯著差異性這一點感到擔憂。

EMA評估了關于該藥品如何在人體內分布和如何發(fā)揮作用的信息，以及對胎兒和哺乳期嬰兒影響的有限數(shù)據(jù)。根據(jù)評估提出的建議包括：對于15歲以上的患者，最大單次口服劑量為1000毫克，每日最多服用4次（最大日劑量為4000毫克）。療程應該從最低推薦劑量開始，且僅在有需要時增加劑量。如果是注射劑，日劑量不應超過5000毫克。對于年齡更小的患者，應當根據(jù)其體重給出劑量，但是有些產品的規(guī)格可能不適用。

雖然安乃近已經上市近一個世紀，但關于該藥對妊娠和哺乳期影響的證據(jù)較少。對于孕早期，評估幾乎沒有發(fā)現(xiàn)使用該藥相關的問題；對于懷孕前6個月來說，單次劑量在沒有其他鎮(zhèn)痛藥可以使用的情況下是可接受的。然而，有證據(jù)表明，如果在孕期后3個月內使用安乃近，會對胎兒腎臟和血液循環(huán)造成不良影響，因此該藥品不應在此期間使用。作為預防措施，安乃近不應被使用于哺乳期婦女，因嬰兒可能通過母乳獲得相對于其體重過高的劑量。

給醫(yī)務人員和患者的信息：

●EMA目前完成了一項關于鎮(zhèn)痛藥安乃近的評估，該藥在歐盟多個國家用于治療其他藥品無效的劇烈疼痛和發(fā)熱。

●EMA建議對安乃近說明書進行修訂，以確保最大日劑量建議和不用于妊娠后三個月和哺乳期的警告在歐盟保持一致。關于此建議的摘要將在EMA網站公布。

●歐洲委員會發(fā)布最終法律決定后，包含新建議的產品特征摘要（給醫(yī)務人員的信息）和給患者的藥品說明書將在全國范圍內獲得。

●目前患者對該藥品有任何疑問，應咨詢其醫(yī)生或藥師。

EMA下設的人用藥品委員會的意見被提交至歐洲委員會，后者將發(fā)布一個受法律約束的、對于所有歐盟成員國適用的最終決定。

（歐盟EMA網站）

英國警示直接抗慢性丙肝藥物在糖尿病患者的低血糖風險

2018年12月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示糖尿病患者使用直接抗丙型肝炎藥物有發(fā)生低血糖的風險。在糖尿病患者使用直接抗丙肝藥物治療期間，應密切監(jiān)測血糖水平，特別是治療初期的3個月，必要時更換糖尿病藥物或調整劑量。如果糖尿病治療繼續(xù)使用相同劑量，由于潛在降血糖作用的增強，糖尿病患者可能會發(fā)生低血糖癥狀。

多項研究表明，一些糖尿病患者開始直接抗丙肝藥物治療后發(fā)生了低血糖。研究顯示，與復發(fā)或無反應的患者相比，實現(xiàn)持續(xù)的病毒學應答（SVR）與血糖控制的改善相關。多項研究在治療初期的3個月期間記錄了血糖控制的這些變化。一些研究報道了在糖代謝改變時需要調整患者的糖尿病藥物，接近30%的患者需要治療方案的調整。

一項歐盟的評估確認了直接抗慢性丙肝藥物治療的糖尿病患者的低血糖風險。該風險信息已經增加到這些藥品的產品特征概要以及患者信息手冊中。糖尿病患者應密切監(jiān)測血糖水平的變化，特別在治療的最初3個月內，必要時調整糖尿病藥物或用藥劑量。

給醫(yī)務人員的建議：

●在直接抗丙肝藥物治療過程中，丙肝病毒載量快速下降可能導致糖尿病患者的糖代謝增強，糖尿病藥物繼續(xù)給予相同劑量可能會引起低血糖癥狀。

●警惕葡萄糖耐量的變化，在直接抗丙肝藥物治療期間告知有低血糖風險的患者，特別是治療初期的3個月，這期間病毒載量會降低，并在必要時更換糖尿病藥物或調整劑量。

●醫(yī)生對糖尿病患者開始進行直接抗病毒治療時，應告知負責治療患者糖尿病的醫(yī)務人員。

●及時通過黃卡系統(tǒng)報告任何與直接抗丙肝治療相關的可疑藥品不良反應。

直接抗慢性丙肝藥物包括：達拉他韋（Daklinza）、索磷布韋/維帕他韋（Epclusa）、來迪派韋/索磷布韋（Harvoni）、索磷布韋（Sovaldi）、來迪派韋/索磷布韋/度魯特韋（Vosevi）、達塞布韋（Exviera）、奧比他韋/帕利普韋/利托那韋（Viekirax）、glecaprevir/pibrentasvir （Maviret）及elbasvir/ grazoprevir （Zepatier）。

（英國MHRA網站）

英國警示氫氯噻嗪非黑色素瘤皮膚癌風險

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）2018年11月14日發(fā)布消息，警示含氫氯噻嗪類產品長期使用存在累積的劑量依賴性的非黑色素瘤皮膚癌風險，建議服用該類產品的患者定期檢查和報告任何可疑的皮膚損害或痣，限制陽光和紫外線照射暴露時間，并采取防曬措施。

含氫氯噻嗪的藥品主要用于治療高血壓，以及與心臟病、肝病或慢性心功能不全（心力衰竭）相關的水腫。在英國，氫氯噻嗪僅與其他藥物固定劑量組合使用，估計約有28,000名患者服用含有氫氯噻嗪的藥品。

最近兩項丹麥全國數(shù)據(jù)來源（包括丹麥癌癥登記庫和國家處方登記庫）的藥物流行病學研究結果顯示，氫氯噻嗪和非黑色素瘤皮膚癌之間存在累積的劑量依賴關系。氫氯噻嗪的已知光敏作用可能是該風險的作用機制。基于總體情況或累計使用分析，研究者沒有發(fā)現(xiàn)基底細胞癌或鱗狀細胞癌（包括鱗狀細胞唇癌）風險與其他利尿劑和降壓藥存在類似相關性，這些藥品包括芐氟噻嗪、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和呋塞米。Pedersen等的研究結果顯示，基于因果推斷，研究期間診斷出的9/100鱗狀細胞癌病例和小于1/100基底細胞癌病例可能與氫氯噻嗪的使用有關。Pottegård等研究結果顯示，研究期間發(fā)生的病例中，11/100鱗狀細胞唇癌可能與氫氯噻嗪的使用有關。

所有含氫氯噻嗪制劑的產品特征概要和患者使用說明書已更新，納入并提示非黑色素瘤皮膚癌的風險，有關風險和建議的信函也已發(fā)給處方醫(yī)生和分發(fā)該類藥品的藥劑師。

給醫(yī)務人員的建議：

●藥物流行病學研究表明，隨著氫氯噻嗪累積劑量增加，劑量依賴性非黑色素瘤皮膚癌（基底細胞癌和鱗狀細胞癌，包括鱗狀細胞唇癌）風險增加。

●告知正在服用含氫氯噻嗪藥品的患者，氫氯噻嗪可能與非黑色素瘤皮膚癌相關，特別是在長期使用時，建議患者定期檢查和報告新出現(xiàn)或已變化的皮膚損害或痣。

●建議既往有皮膚癌的患者重新考慮是否使用氫氯噻嗪。

●檢查所有可疑的皮膚損害或痣（包括皮膚組織活檢的病理檢查）。

●建議患者限制日光和紫外線暴露時間，并采取恰當?shù)姆罆翊胧?，從而減少皮膚癌風險。

（英國MHRA網站）

美國警告非布司他心血管和全因死亡風險

2019年2月21日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警告抗痛風藥非布司他可能增加患者死亡的風險，并要求限制非布司他的使用。

FDA得出結論認為，與另一種痛風藥別嘌醇相比，使用非布司他會增加死亡風險。這一結論是基于FDA對一項安全性臨床試驗結果的深入評估，該試驗發(fā)現(xiàn)使用非布司他與心臟相關死亡以及全因死亡的風險增加有關。FDA已于2017年11月發(fā)布了安全性警示信息，此次是對該信息的更新。FDA正在更新藥品說明書信息，要求增加黑框警告和新的患者用藥指南；同時FDA還將限制非布司他的使用，即僅用于使用別嘌醇治療無效或發(fā)生嚴重不良反應的患者。

FDA于2009年批準非布司他（商品名Uloric）用于成人痛風的治療。痛風的發(fā)生是體內尿酸積聚，并導致一個或多個關節(jié)出現(xiàn)急性紅腫和疼痛。非布司他通過降低血液中的尿酸水平而發(fā)揮作用。痛風是一種慢性疾病，在美國約有830萬成年人受到該疾病影響。治療痛風的藥物數(shù)量有限，對這種疾病的治療需求尚未滿足。

在2009年批準非布司他上市時，F(xiàn)DA就要求在處方信息中包括了一個關于非布司他治療患者可能發(fā)生心血管事件的警告和注意事項，并要求制造商武田制藥公司進行一項大規(guī)模的上市后安全性臨床試驗。非布司他和別嘌醇在痛風和心血管疾病患者中的心血管安全性試驗（CARES）是一項多中心、隨機、雙盲且以心血管事件為終點的試驗，在6190名使用非布司他或別嘌醇治療的痛風患者中進行。該臨床試驗在美國、加拿大和墨西哥開展，于2010年4月開始，2017年7月結束。主要終點是心血管不良事件（MACE）的復合終點：心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中和不穩(wěn)定心絞痛伴緊急血運重建。次要終點包括MACE復合終點中的單因素心血管不良事件死亡和全因死亡。研究設計為非劣效性試驗，非劣效性界值為1.3。結果表明，盡管研究符合預先規(guī)定的非劣效性界值，但心血管死亡顯著增加（見下表）。此外，總體死亡率顯著增加，主要是受心血管死亡率增加的影響。

FDA提醒患者，如果有心臟病或中風病史，應告知醫(yī)生權衡使用非布司他獲益與風險。在服用非布司他期間出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳過快或不規(guī)則、身體一側麻木或虛弱、頭暈、說話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀，應立即就醫(yī)。未咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，以免痛風癥狀惡化。FDA提醒醫(yī)務人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應告知患者注意其心血管風險，出現(xiàn)上述癥狀立即就醫(yī)。

（美國FDA網站）

加拿大建議含阿片類感冒咳嗽藥禁用于18歲以下兒童和青少年

2019年2月18日，在一項關于含阿片類感冒咳嗽藥安全性評估之后，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告，建議加拿大18歲以下兒童和青少年不應使用含可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮的感冒咳嗽藥。

在加拿大，3個阿片類藥物被批準用于治療感冒癥狀，包括可待因、雙氫可待因和去甲美沙酮?？纱蛞脖慌鷾室苑翘幏剿幍姆绞接糜谥委煾忻翱人园Y狀的低劑量配方中。

加拿大衛(wèi)生部經過安全性評估發(fā)現(xiàn)，支持含阿片類感冒咳嗽藥在18歲以下兒童和青少年人群中的有效性證據(jù)有限。此外，雖然沒有發(fā)現(xiàn)任何有利證據(jù)證明含阿片類感冒咳嗽藥與兒童和青少年人群中阿片類物質使用障礙相關，該項評估確實發(fā)現(xiàn)早期使用阿片類藥物可能是日后使用成癮性物質的一個因素?？紤]到缺少有效性的確鑿證據(jù)和潛在的長期風險，加拿大衛(wèi)生部正采取措施通知加拿大公民關于此類產品的風險，也正在要求生產企業(yè)更新此類產品的安全性信息，以納入加拿大衛(wèi)生部關于18歲以下兒童和青少年禁用的建議。

致家長和看護者信息：

對于18歲以下兒童和青少年，向醫(yī)務人員咨詢關于含阿片類感冒咳嗽藥的替代方案。

每次要閱讀治療藥物標簽和由藥師和其他醫(yī)務人員提供的任何安全性信息。

在加拿大兒童和青少年人群中，含阿片類感冒咳嗽藥處方的使用量過去5年內一直在下降。在18歲以下兒童和青少年中，目前此類產品使用量僅占加拿大含阿片類感冒咳嗽藥處方分發(fā)量的較小比例（4%）。

加拿大衛(wèi)生部計劃與“藥品安全和有效性網絡”協(xié)商，旨在研究在加拿大阿片類藥物使用相關疾患、相關風險及含阿片類產品使用之間的關聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測所有含阿片類產品的風險，同時也要求阿片類處方產品的生產企業(yè)提交在加拿大人群中跟蹤和監(jiān)測風險的風險管理計劃?？紤]到還有其他含有低劑量可待因OTC類產品以及此類產品潛在的導致濫用風險，加拿大衛(wèi)生部啟動了一項在兒童和青少年中使用含可待因的非處方產品的評估，以決定在非處方產品中采取類似的管理措施是否是合適的。

（加拿大Health Canada網站）

加拿大警示去鐵酮對兒童大腦和神經系統(tǒng)失調潛在風險

2019年2月25日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示兒童使用去鐵酮存在潛在的大腦和神經系統(tǒng)失調風險。

去鐵酮（商品名：奧貝安可）在加拿大批準用于去除機體內多余鐵離子的處方藥，這些鐵離子是治療地中海貧血綜合癥（一種造血系統(tǒng)的遺傳學疾?。r由血液進入機體中的。去鐵酮推薦用于其他去除鐵離子治療效果不充分時。去鐵酮2016年7月在加拿大上市，僅可通過名為Ferriprox Assist的限制分發(fā)項目獲得。

加拿大衛(wèi)生部評估了兒童使用推薦劑量去鐵酮的大腦和神經系統(tǒng)失調（如行走困難、運動失調）潛在風險。此次評估是由2例文獻中報告引發(fā)的，這2篇報告報道了兒童服用去鐵酮的這一風險。目前去鐵酮的產品安全性信息已警示發(fā)現(xiàn)2例兒童在使用2.5倍推薦劑量的去鐵酮治療時出現(xiàn)類似的神經系統(tǒng)失調。

在評估過程中，加拿大衛(wèi)生部尚未收到與兒童使用去鐵酮相關的神經系統(tǒng)失調的加拿大病例。安全性評估發(fā)現(xiàn)2例兒童使用推薦劑量去鐵酮神經系統(tǒng)失調的全球病例：1例病例使用去鐵酮與神經系統(tǒng)失調存在相關性。另1例病例使用去鐵酮可能與神經系統(tǒng)失調相關，但存在其他影響因素，如治療情況、其他神經性或藥物情況，這些因素也可能導致神經系統(tǒng)失調。2017年歐洲藥品管理局（EMA）得出結論，兒童暴露在推薦劑量去鐵酮時，存在神經系統(tǒng)失調風險，并將此風險納入去鐵酮的產品安全性信息中，但此風險未納入美國的產品說明書中。

加拿大衛(wèi)生部評估后認為，兒童使用去鐵酮，不僅如產品安全性信息中提示的在高劑量下存在神經系統(tǒng)失調風險，在推薦劑量下也可能與神經系統(tǒng)失調存在關聯(lián)。加拿大衛(wèi)生部將通知生產企業(yè)更新去鐵酮安全性信息中的警示語，用以警示使用推薦劑量去鐵酮也監(jiān)測到兒童神經系統(tǒng)失調病例。

（加拿大health Canada 網站）

英國警示卡比馬唑先天性畸形風險

2019年2月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與使用卡比馬唑相關的先天性畸形風險，并提醒育齡患者嚴格避孕。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進，包括甲狀腺切除術的準備和放射性碘治療前后的輔助治療。在英國，通過英國國家醫(yī)療服務體系的全科醫(yī)生開具的卡比馬唑處方量每月約有4.5-5萬個?？ū锐R唑是一種前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑，甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產生而發(fā)揮抗甲狀腺作用。甲硫咪唑未在英國上市。

孕婦采用適當?shù)募谞钕俟δ芸哼M治療可以預防嚴重的母嬰并發(fā)癥?？ū锐R唑可以透過胎盤屏障，對胎兒造成傷害。歐盟對流行病學研究和病例報告的審查得出結論，有證據(jù)表明卡比馬唑與先天性畸形的風險增加有關，尤其是在妊娠頭三個月和高劑量用藥時（每天服用卡比咪唑15毫克及以上）。報告的畸形包括先天性皮膚發(fā)育不全（部分皮膚缺失，通常局限于頭部）、顱面畸形（后鼻孔閉鎖、面部畸形）、腹壁和胃腸道缺陷（臍疝、食道閉鎖、臍腸系膜導管異常）和室間隔缺損。

MHRA建議，育齡婦女在使用卡比馬唑治療期間應使用有效的避孕方法。藥品說明書要求患者在認為自己可能懷孕或計劃懷孕時，立即通知醫(yī)生。懷孕期間卡比馬唑只能在臨床上有指征的情況下使用，患者必須經過嚴格的獲益和風險評估，并且只能在最低有效劑量下使用，無需額外服用甲狀腺激素?？ū锐R唑在以下情況下可以在孕期使用：在懷孕前不能對潛在疾病進行針對性治療（如甲狀腺切除術或放射性碘治療），以及懷孕期間新發(fā)疾病或疾病復發(fā)的情況。如果懷孕期間使用卡比馬唑，建議密切監(jiān)測產婦、胎兒和新生兒。

（MHRA網站）

英國警告卡比馬唑急性胰腺炎風險

2019年2月18日英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示與卡比馬唑相關的急性胰腺炎風險，并警示患者如果在使用卡比唑治療期間發(fā)生急性胰腺炎，應立即永久停止該藥的治療。

卡比馬唑用于治療甲狀腺功能亢進，包括甲狀腺切除術的準備和放射性碘治療前后的輔助治療。通過英國國家醫(yī)療服務體系的全科醫(yī)生開具的卡比馬唑處方每月約有4.5-5萬個?？ū冗溥蚴且环N前藥，能迅速代謝為活性代謝物甲硫咪唑。甲硫咪唑通過阻止甲狀腺激素產生而發(fā)揮抗甲狀腺作用，未在英國上市。

歐盟的一項評估發(fā)現(xiàn)與使用含卡比馬唑和甲硫咪唑產品相關的急性胰腺炎的上市后報告。在英國，55年來沒有收到與卡比馬唑治療相關的急性胰腺炎黃卡報告，但是在其他國家收到了少量報告。雖然目前對急性胰腺炎的發(fā)病機制并不十分了解，但患者再次暴露于卡比馬唑后會導致急性胰腺炎復發(fā)，且發(fā)病時間縮短，表明了該藥導致急性胰腺炎可能是一種免疫機制。

MHRA建議，患者治療期間發(fā)生急性胰腺炎必須立即停用卡比馬唑，并在評估患者獲益和風險的基礎上選擇替代療法。對于以前使用過卡比馬唑或甲硫咪唑并發(fā)生急性胰腺炎的患者，必須避免再次暴露于卡比馬唑，因為再次使用該藥可能導致危及生命的急性胰腺炎復發(fā)，且發(fā)病時間縮短。含有卡比馬唑的產品信息正在更新，以包括急性胰腺炎的風險。

（MHRA網站）

歐盟和美國不建議軟組織肉瘤新患者啟用奧拉單抗治療

2019年1月23日和24日，歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）網站先后發(fā)布信息，不建議軟組織肉瘤（STS）新患者啟用奧拉單抗（Olaratumab，商品名Lartruvo）治療。

EMA和FDA網站信息指出，Ⅲ期臨床試驗（ANNOUNCE研究）的初步結果顯示，奧拉單抗不能有效延長STS患者的總生存期（OS），奧拉單抗的臨床獲益未得到確證，因此不建議新患者啟用奧拉單抗治療。對于目前正在使用奧拉單抗的患者，EMA建議如果患者從當前治療中有所獲益，醫(yī)生可以考慮繼續(xù)現(xiàn)有治療；美國FDA則建議患者就是否繼續(xù)使用奧拉單抗咨詢醫(yī)生。

2016年10月19日，美國FDA通過加速審評，批準奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能通過放射治療和手術治愈、但組織學分型適宜使用蒽環(huán)類藥物的STS。同年11月9日，EMA有條件批準奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用于不能手術切除和放射治療、既往未接受過多柔比星治療的晚期STS。上述審評結論的主要支持性證據(jù)是一項納入133名患者的隨機、陽性對照Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組的中位OS為26.5個月（95% CI：20.9，31.7），多柔比星單獨用藥組的中位OS為14.7個月（95% CI：9.2，17.1），組間差異有統(tǒng)計學顯著性。Ⅱ期臨床試驗樣本量有限，美國FDA和歐盟EMA均要求企業(yè)開展更大規(guī)模的隨機對照臨床試驗，以確證和進一步澄清奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合療法對STS的臨床獲益。

ANNOUNCE研究是奧拉單抗生產企業(yè)（美國禮來）為進一步確證該藥品的有效性和安全性而開展的Ⅲ期臨床試驗。該項研究已于近期完成，生產企業(yè)尚未披露全部結果。根據(jù)目前公布的初步數(shù)據(jù)，ANNOUNCE研究在總研究人群（HR：1.05；奧拉單抗+多柔比星組中位OS20.4個月、安慰劑+多柔比星組中位OS19.7個月）和平滑肌肉瘤亞組（HR：0.95；奧拉單抗+多柔比星組中位OS21.6個月、安慰劑+多柔比星組中位OS21.9個月）中均未達到OS的主要終點。此外，在總研究人群中，奧拉單抗與多柔比星聯(lián)合用藥組未顯示出無進展生存期（PFS）的獲益（HR：1.23；奧拉單抗+多柔比星組中位PFS5.4個月，安慰劑+多柔比星組中位PFS6.8個月），PFS是ANNOUNCE研究的次要終點之一。

EMA指出，ANNOUNCE研究沒有發(fā)現(xiàn)新的奧拉單抗安全性問題，兩組的安全性可比。美國FDA信息顯示，Ⅱ期臨床試驗期間發(fā)現(xiàn)的最常見（≥20%）的不良反應包括：惡心、疲勞、中性粒細胞減少、肌肉骨骼疼痛、粘膜炎、脫發(fā)、嘔吐、腹瀉、食欲減退、腹痛、神經病變以及頭痛，13%接受奧拉單抗治療的患者出現(xiàn)了輸液相關反應。

歐盟范圍內約有1000余名患者正在接受奧拉單抗治療，EMA將向可能處方奧拉單抗的醫(yī)務人員發(fā)送信函，告知當前研究結果和治療建議。美國FDA正在評估數(shù)據(jù)，并與生產企業(yè)共同研究適宜的后續(xù)措施。

（歐盟EMA網站、美國FDA網站）

歐盟通報ω-3脂肪酸類藥品在預防心臟病方面無效

歐洲藥品管理局（EMA）2018年12月14日發(fā)布消息，通報ω-3脂肪酸類藥品對于預防心臟病發(fā)作患者的心臟和血管方面的問題無效。該結論是基于多年累積數(shù)據(jù)分析的結果，意味著這類藥品將不再被批準用于此類用途。

ω-3脂肪酸類藥品含有魚油中常見的脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），屬于口服用藥。自2000年以來，ω-3脂肪酸類藥品在幾個歐盟國家批準與其他藥品聯(lián)合用于預防心臟疾病發(fā)作后的心臟和血管方面問題，劑量為每天1g。早期數(shù)據(jù)顯示了該類藥品在減少心臟和血管疾病方面有一定獲益，盡管這些獲益比較有限。然而進一步累積的數(shù)據(jù)尚未證實該類藥品這方面的獲益。

雖然沒有新的安全性問題，但EMA人類藥品委員會（CHMP）得出結論，目前這類藥品在預防心臟病或中風復發(fā)的獲益風險是負面的。

當然，這些藥品仍可用于降低某些類型血脂（甘油三酯）的水平。

給患者的建議

●最新數(shù)據(jù)顯示，ω-3脂肪酸類藥品無法有效預防心臟病發(fā)作患者心臟和血管方面的問題。

●預防心臟病發(fā)作后復發(fā)問題有可替代治療方案。

●如果正在使用ω-3脂肪酸類藥品降低心臟病風險的患者，可以尋求醫(yī)生的幫助，選擇最佳的替代治療方案。

●ω-3脂肪酸類藥品仍可用于降低某些類型血脂（甘油三酯）的水平。

●使用ω-3脂肪酸類藥品目前沒有新的安全問題。

給醫(yī)務人員的建議

●ω-3脂肪酸類藥品將不再用于心肌梗塞后心臟和血管疾病方面的二級預防。

●上述結論是基于對該適應癥中ω-3脂肪酸類藥品療效的所有可用數(shù)據(jù)分析評價得出的。

●該評價深入分析了1999年開展的、支持該類藥品初始授權的、名為“GISSI Prevenzione”的開放性研究結果，以及回顧性隊列研究，和最近的隨機對照試驗、薈萃分析的結果。

●該評價結論顯示，盡管在最初的 “GISSI Prevenzione” 開放性研究中發(fā)現(xiàn)該類藥品對降低心血管疾病風險有一定作用，但在最近的隨機對照試驗中未證實這種效果。

●本評價不影響ω-3脂肪酸類藥品用于治療高甘油三酯血癥的用法。

（歐盟EMA網站）

加拿大提示臨床試驗中利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術患者的全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率

2018年12月20日，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布信息稱，利伐沙班用于經導管主動脈瓣置換術（TAVR）患者的三期臨床試驗（GALILEO）顯示，利伐沙班增加患者的全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率?；诔醪浇Y果，該臨床試驗已經終止，并將開展進一步分析。

利伐沙班（商品名：拜瑞妥）在加拿大上市的規(guī)格有2.5mg、10mg、15mg和20mg，均為片劑，批準的適應癥為：

●預防擇期髖關節(jié)置換術（THR）或膝關節(jié)置換術后患者的靜脈血栓形成。

●治療靜脈血栓栓塞，如深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）以及DVT、PE的復發(fā)。

●適當?shù)挠糜诜款澔颊叩目鼓?，以預防此類患者卒中和全身性栓塞。

利伐沙班2.5mg片劑聯(lián)合75mg-100mg阿司匹林在加拿大批準用于預防卒中、心肌梗死、心源性猝死，預防伴有或不伴有外周動脈疾病的冠狀動脈疾病患者的急性肢體缺血和死亡。

GALILEO是隨機、開放標簽、設陽性對照的多中心三期臨床試驗，用于評估TAVR術后的利伐沙班抗凝策略和抗血小板藥物策略的臨床效果。試驗組給予利伐沙班10mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后利伐沙班10mg每天一次維持。對照組給予氯吡格雷75mg和阿司匹林75 mg -100mg每天一次，90天后單獨使用阿司匹林維持。初步有效性終點包括全因死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成、癥狀性瓣膜血栓形成。初步的安全性終點包括危及生命、致殘及主要出血事件。該試驗不包括伴有房顫的患者。

2018年8月，數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）獨立開展了利伐沙班用于TAVR術后患者的三期臨床試驗（GALILEO）的患者安全監(jiān)測。該臨床試驗數(shù)據(jù)的初步分析顯示兩個研究組的全因死亡、血栓和主要出血事件的數(shù)值存在不均衡。利伐沙班組（826名患者）和抗凝組（818名患者）的死亡或初次血栓事件的發(fā)生率分別為11.4%和8.8%，全因死亡率分別為6.8%和3.3%，主要出血事件發(fā)生率分別為4.2%和2.4%。利伐沙班增加患者全因死亡、血栓和出血事件的發(fā)生率。DSMB建議停止該項臨床試驗。這些初步結果是基于部分收集的數(shù)據(jù)，一旦獲得最終研究數(shù)據(jù)，包括對已批準適應癥的研究數(shù)據(jù)，將開展最終評估。

TAVR應用于對標準的心臟瓣膜手術有太高風險但需要主動脈瓣膜置換術的患者。開展TAVR術后的患者存在與主動脈瓣狹窄相關的多種臨床風險因素。利伐沙班未批準用于人工瓣膜置換術，包括TAVR術后患者，因此不應該用于此類患者。

加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)務人員

●利伐沙班未批準用于人工瓣膜置換術，包括TAVR術后患者的血栓預防。利伐沙班不應用于該類患者。

●正在使用利伐沙班的TAVR患者，應當停止使用利伐沙班并轉換成標準治療。

加拿大衛(wèi)生部提醒患者

●利伐沙班不推薦用于有人工心臟瓣膜或接受人工瓣膜置換術的患者。

●患者和看護人應與醫(yī)務人員充分討論這則信息。

●接受利伐沙班治療的患者如有任何副反應都應告訴醫(yī)務人員。

（加拿大Health Canada網站）

澳大利亞警示英夫利西單抗蕈樣肉芽腫和狼瘡樣綜合征風險

2018年12月18日，澳大利亞治療產品管理局（TGA）發(fā)布信息，提示醫(yī)務人員英夫利西單抗（商品名：類克）的說明書已經修訂，增加了蕈樣肉芽腫的新的安全性信息，警示使用英夫利西單抗在一些患者中可以導致狼瘡樣綜合征。

英夫利西單抗是一種人鼠嵌合體單克隆抗體，可以與腫瘤壞死因子α（TNF-α）結合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫調節(jié)細胞因子，過量表達時介導慢性炎癥。英夫利西單抗主要用于以下疾病的治療：類風濕關節(jié)炎（與甲氨蝶呤聯(lián)用）、強直性脊柱炎、銀屑病關節(jié)炎、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎。

蕈樣肉芽腫

TGA基于國內3例不良事件報告發(fā)現(xiàn)的這個安全性信號，蕈樣肉芽腫（一類皮膚T淋巴細胞瘤）與使用英夫利西單抗的比例報告比值比（PRR）偏高。基于這些報告以及對信號的進一步評估，TGA與正在與類克的持證商合作將此風險納入產品信息的不良反應項下。一旦作為原研藥的類克說明書進行了更新，相關仿制藥的說明書也將要求更新以反映新的安全性信息。

蕈樣肉芽腫是一種罕見疾病，但卻是皮膚T淋巴細胞瘤最常見的類型?；颊咄ǔ０橛芯植炕驈V泛的皮膚斑塊、皮膚腫瘤和/或泛發(fā)性紅皮病，一般是非光暴露的皮膚受影響，特別是在早期，皮膚損害很像常見的皮膚疾病，如濕疹和銀屑病，因此診斷困難1，2。蕈樣肉芽腫病程是可變的，一些患者的疾病僅限于皮膚，而有些患者同時發(fā)生了影響淋巴結、血液或內臟器官等皮膚以外的疾病1。

僅有皮膚癥狀的疾病早期（斑塊或斑塊?。┛梢允褂闷つw定向治療（如放射療法、紫外線療法、局部化療和局部免疫調節(jié)療法），相比疾病后期預后更好，后期基本上無法治愈3。

蕈樣肉芽腫的發(fā)病原因尚不明確，但認為是與遺傳和表觀遺傳異常有關4。已有與TNF-α治療2，5和銀屑病2本身可能有關的報道。TGA收到的3例英夫利西單抗蕈樣肉芽腫報告發(fā)生在用于非銀屑病的治療。

醫(yī)務人員應密切監(jiān)測英夫利西單抗治療患者的皮膚，如果患者出現(xiàn)損傷，如紅斑或斑塊，應考慮診斷為蕈樣肉芽腫。

狼瘡樣綜合征

使用英夫利西單抗引起TNF-α相對缺乏是由于導致易感患者亞組自身免疫過程啟動的結果，并有文獻證明。英夫利西單抗的產品說明書在特殊警告和注意事項、不良反應項下已包含了狼瘡樣綜合征的信息，該不良反應列為罕見。

2017年-2018年期間，TGA日常監(jiān)測發(fā)現(xiàn)英夫利西單抗相關的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類狼瘡綜合征不良事件報告數(shù)量有所增長。2017年TGA收到了21例報告（20例英夫利西單抗為唯一懷疑藥），2018年至2019年9月11日期間收到15例報告（13例英夫利西單抗為唯一懷疑藥）。而2015年收到6例報告，2016年收到了9例報告。

截至2018年9月11日，TGA不良事件報告數(shù)據(jù)庫（DAEN）中英夫利西單抗相關的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或類狼瘡綜合征報告共114例，其中103例英夫利西單抗為唯一懷疑藥。藥源性狼瘡樣綜合征可以發(fā)展為多種全身表現(xiàn)，最常見的包括：發(fā)熱、肌痛、關節(jié)痛、關節(jié)炎、漿膜炎、皮疹?；颊咄ǔ０橛嘘P節(jié)痛、肌痛、不適、發(fā)燒、皮疹和/或漿膜炎等幾種癥狀，但是藥源性狼瘡樣綜合征的患者經常不表現(xiàn)出足夠數(shù)量的癥狀來滿足特發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的判斷標準。藥源性亞急性皮膚紅斑狼瘡典型癥狀為環(huán)形或銀屑病樣、光導分布性皮疹6。血液學異常和更嚴重的表現(xiàn)不常見，如腎臟疾病和中樞神經系統(tǒng)癥狀，盡管這些癥狀也可能伴隨狼瘡樣綜合征的發(fā)生。

如果患者使用英夫利西單抗治療后出現(xiàn)了狼瘡樣綜合征的癥狀，且抗雙鏈DNA抗體陽性，應及時停藥。

（澳大利亞TGA網站）

英國提示臨床試驗中西地那非的新生兒持續(xù)肺動脈高壓癥風險

2018年11月14日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發(fā)布信息，一項旨在研究西地那非治療懷孕期婦女胎兒宮內生長遲緩的臨床試驗（STRIDER）顯示，與安慰劑組相比，西地那非治療組出現(xiàn)了更高的新生兒持續(xù)肺動脈高壓癥發(fā)生率和新生兒死亡率，基于以上安全性風險，該臨床試驗被提前終止。

西地那非商品名為Revatio和Viagra。Revatio及相關仿制藥產品批準用于成人及1-17歲兒童的肺動脈高壓（PAH）的治療；Revatio的產品說明書中聲明：由于缺少數(shù)據(jù)Revatio不應用于懷孕婦女，除非是在絕對必要情況下。Viagra及相關仿制藥產品用于男性勃起功能障礙的治療，該產品未批準用于女性患者。

STRIDER臨床試驗荷蘭部分

來自該項獨立臨床試驗的臨時數(shù)據(jù)，即STRIDER荷蘭部分（西地那非用于治療預后差的早期胎兒生長遲緩）研究顯示，與安慰劑組相比，西地那非治療懷孕期宮內胎兒生長遲緩組的新生兒有更高的持續(xù)性肺動脈高壓風險及新生兒死亡率。西地那非治療組的64個新生兒中，有17例持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）（發(fā)生率為27%），包括11例院內死亡報告。在安慰劑組的58例新生兒中，有3例PPHN（發(fā)生率為5%），無院內死亡病例報告。以上發(fā)現(xiàn)無任何利益沖突，以足月齡新生兒的生存情況作為主要終點事件。

STRIDER臨床試驗是一項由國際合作發(fā)起的5項獨立研究，分別在英國、愛爾蘭、荷蘭、新西蘭/澳大利亞和加拿大開展。STRIDER臨床試驗荷蘭部分旨在研究西地那非超適應癥的應用。懷孕受試者被隨機分配到西地那非仿制藥治療組或安慰劑組。在治療組中，懷孕婦女給予西地那非每次25mg每天3次，以治療嚴重的子宮內（胎兒）生長遲緩。STRIDER臨床試驗荷蘭部分的臨時數(shù)據(jù)的細節(jié)尚未獲得，STRIDER聯(lián)盟的研究結果分析尚需等待。一封致醫(yī)務人員的信已發(fā)送給醫(yī)務人員以告知以上信息及西地那非不應用于治療子宮內胎兒生長遲緩。

STRIDER臨床試驗英國部分

STRIDER試驗的英國部分共有135個婦女樣本，以妊娠延長1周為主要結果。該項研究已完成，結果已發(fā)表1。英國STRIDER研究結果顯示，西地那非治療組（17天[IQR 7-24]）延長胎兒宮內發(fā)育的中位數(shù)與安慰劑組（18天[IQR 8-28]； p=0.23）沒有差別，西地那非治療組沒有更多獲益。

在英國的STRIDER試驗中，盡管與對照組相比沒有顯著性差異，但西地那非治療組的新生兒死亡率及發(fā)病率、吸氧及肺表面活性物質的使用率相對較高1。較小樣本量的研究得出西地那非治療組導致以上事件增加，會對本試驗結果判斷有一定影響。一旦獲得STRIDER研究的所有數(shù)據(jù)，西地那非在該未批準適應癥上的效果將需要進一步評估。

目前，西地那非在已批準的用于治療肺動脈高壓的適應癥上的風險獲益仍然保持不變；如果有新數(shù)據(jù)出現(xiàn)，該適應癥風險獲益仍需評估。

對醫(yī)務人員的建議

●一項獨立的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，西地那非用于治療懷孕早期胎兒宮內生長遲緩有潛在的傷害，包括新生兒持續(xù)肺動脈高壓癥風險增加及死亡率增加。

●西地那非（Revatio 和 Viagra）目前未被批準用于治療宮內生長遲緩。

●西地那非（Revatio）不建議在懷孕期用于肺動脈高壓的治療，除非是在絕對必要情況下；Viagra未被批準在婦女中使用。

（英國MHRA網站）

加拿大警示長期使用氫氯噻嗪增加非黑色素瘤皮膚癌風險

加拿大衛(wèi)生部2019年1月31日發(fā)布信息，警示長期使用氫氯噻嗪會增加非黑色素瘤皮膚癌風險。

氫氯噻嗪在加拿大常用于治療高血壓和水腫。最近開展的藥物流行病學研究表明，與使用氫氯噻嗪相關的非黑色素瘤皮膚癌風險與該藥品存在累積的劑量依賴關系。

非黑色素瘤皮膚癌是加拿大臨床常見的癌癥，其中基底細胞癌和鱗狀細胞癌這兩種類型最多見。八分之一的加拿大人會發(fā)生基底細胞癌，二十分之一的加拿大人會發(fā)生鱗狀細胞癌。如果早期治療，非黑色素瘤皮膚癌通?？梢灾斡劳霾±怀Ｒ?。紫外線暴露、光敏制劑和免疫抑制是非黑色素瘤皮膚癌的重要危險因素，淺色皮膚的人群風險更高，而氫氯噻嗪會增加皮膚對陽光和紫外線輻射的敏感性。

加拿大衛(wèi)生部開展了一項評估，采用系統(tǒng)綜述和Meta分析方法研究了氫氯噻嗪和非黑色素瘤皮膚癌之間的關聯(lián)性，并使用標準方法（GRADE方法）評估了證據(jù)的確定性。研究數(shù)據(jù)匯總結果顯示，連續(xù)幾年使用氫氯噻嗪（單獨或聯(lián)合治療）可能導致：

與未接受氫氯噻嗪治療的患者相比，每1000名使用該藥品治療的患者鱗狀細胞癌病例多122例（95%置信區(qū)間[CI]，112-133）（3項觀察性研究的Meta分析，2項已發(fā)表的研究和1項未發(fā)表的研究；確定性非常低的證據(jù)）

與未接受氫氯噻嗪治療的患者相比，每1000名使用該藥品治療的患者基底細胞癌病例多31例（95%CI，24-37）（2項觀察性研究的Meta分析，1篇已發(fā)表的研究和1篇未發(fā)表的研究；確定性非常低的證據(jù)）

然而，加拿大衛(wèi)生部在評估中發(fā)現(xiàn)了上述研究中存在重要的方法學局限性，如由于缺乏陽光暴露數(shù)據(jù)和高血壓患病時長的不平衡等原因引起的混淆等，導致上述傷害估算的確定性非常低。根據(jù)GRADE方法，確定性非常低意味著真正的效果很可能是不同的。然而，上述研究是目前最好的證據(jù)。

加拿大衛(wèi)生部根據(jù)這項評估得出結論，長期使用氫氯噻嗪存在非黑色素瘤皮膚癌的潛在風險。由于這種潛在風險的嚴重性以及該藥品在加拿大使用的廣泛性，加拿大衛(wèi)生部正在采取預防措施，與生產企業(yè)合作更新加拿大產品安全信息，以告知公眾和醫(yī)務人員這一新的潛在風險，以及服用氫氯噻嗪時要考慮的預防措施。

給醫(yī)務人員的建議

●相關證據(jù)評估結果顯示，長期使用氫氯噻嗪存在非黑色素瘤皮膚癌的潛在風險。然而由于評估涉及的研究都存在局限性，導致了評估結論的不確定性。氫氯噻嗪的光敏化作用可能與該風險有關。

●應告知正服用含氫氯噻嗪產品的患者非黑色素瘤皮膚癌的潛在風險，并建議定期檢查和報告皮膚是否發(fā)生新的病變以及已有病變是否發(fā)生變化。

●建議患者采取限制日曬時間、避免陽光照射等方法確保自身安全（例如使用SPF 30或更高的防曬霜，并用衣服和帽子遮擋）。避免使用曬黑皮膚的設備。

●對于非黑色素瘤皮膚癌風險特別高（例如淺色皮膚、有皮膚癌病史或家族史、正在進行免疫抑制治療）的患者，可考慮使用其他藥品替代。

（加拿大Health Canada網站）