近日，百時美施貴寶公司的新型抗腫瘤免疫治療藥物PD-1抑制劑Opdivo（國內商品名歐狄沃，俗稱O藥）被曝在日本引發(fā)嚴重副作用，該新聞迅速在網(wǎng)絡蔓延，引起熱議。

Opdivo作為全球首款獲批的免疫治療藥物，帶動了一批同類藥物的研發(fā)和上市，在市場中占據(jù)重要地位。此次事件發(fā)生后，公眾應如何正確看待免疫治療？免疫治療市場是否會迎來“洗牌”？

Opdivo引發(fā)嚴重副作用 施貴寶聲明中國未發(fā)現(xiàn)類似案例

5月9日，日本共同社發(fā)布消息稱，有11名患者在使用Opdivo后出現(xiàn)腦部下垂體嚴重副作用，導致1人死亡。

同日，日本厚生勞動省要求Opdivo在日生產(chǎn)企業(yè)之一小野藥品工業(yè)株式會社（以下簡稱小野藥品）在說明書中增補嚴重副作用相關內容。小野藥品隨即發(fā)表聲明，已經(jīng)根據(jù)日本國內的副作用病例以及厚生勞動省通知，在Opdivo的附屬說明文件中“重大副作用”項中追加“下垂體功能障礙”，“其他副作用”項中也記載“下垂體功能減退癥、下垂體炎、血液中促腎上腺皮質激素減少”等內容。

據(jù)了解，Opdivo由百時美施貴寶與小野藥品聯(lián)合開發(fā)生產(chǎn)。2018年6月15日，Opdivo成為我國首款獲批上市的免疫治療藥物，生產(chǎn)商為百時美施貴寶。

5月15日，針對Opdivo在日引發(fā)重大副作用一事，百時美施貴寶回應稱，截至目前，在中國監(jiān)管部門所批準的適應癥范圍內，未獲悉類似潛在不良事件。腦垂體炎作為罕見不良反應已經(jīng)在國內獲批適應癥產(chǎn)品說明書中標注，公司將繼續(xù)對藥物不良事件進行收集、監(jiān)測、評估和上報，必要時對藥品說明書進行修改。

“神藥”不“神”了？ 專家：免疫治療不排除副作用

免疫治療是繼外科手術、放療、化療和靶向治療之后的另一種癌癥治療手段，因適應癥種類多、能有效延長生存時間等優(yōu)勢而備受青睞。尤其是去年日本免疫學家本庶佑和美國免疫學家詹姆斯？艾利森榮獲諾貝爾生理學和醫(yī)學獎，更為其增添了一層“神藥”光環(huán)。

然而，此次事件的發(fā)生卻不禁讓許多人產(chǎn)生疑問：抗癌“神藥”真的“神”嗎？

對于嚴重副作用與Opdivo的因果關系，小野藥品表示，“尚不明確具體是由何原因引發(fā)癥狀，但是基于本藥劑具有增強免疫反應的作用這一點，不能否定癥狀的發(fā)生可能與使用本藥劑相關。”

其實早在本庶佑和艾利森獲獎之前，免疫治療藥物的副作用就已經(jīng)引起了研究者的注意。2016年，權威醫(yī)學期刊《新英格蘭雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表文章稱，PD-1抗體單藥所導致的免疫性心臟炎癥發(fā)病率約為萬分之六，而PD-1和CTLA-4聯(lián)合用藥將使這一比例上升至千分之三左右。2018年3月，另一權威醫(yī)學雜志《柳葉刀》（The Lancet）刊登美國范登堡大學研究者文章，指出使用免疫檢查點抑制劑的患者要高度警惕免疫性心肌炎，因為一旦發(fā)病，目前缺乏有效的治療手段，死亡率高達46%。

有關免疫治療副反應的研究?！读~刀》官網(wǎng)截圖。

很多專家明確表示，所謂的“神藥”并非絕對沒有副作用。曾主導Opdivo亞洲臨床試驗的廣東省人民醫(yī)院終身主任、中國胸部腫瘤研究協(xié)作組主席吳一龍指出，免疫治療有其獨特的副作用，“有些是我們以前見都沒見過的，這是大家要注意的問題”。

市場研發(fā)方向在哪里？ 關注降低藥品副作用

作為全球首款獲批的PD-1抑制劑，2014年Opdivo剛剛在日本上市時被形容為“夢一般的藥物”。彼時每100毫克售價高達73萬日元（約合人民幣45000元），每名患者用藥一年花費至少在300萬日元（約合人民幣18.8萬元）。

隨著Opdivo相繼在美國、歐洲、中國等60余個國家和地區(qū)上市，其銷量也水漲船高。2015年～2018年，Opdivo的銷售額從9.42億美元飆升至67.35億美元，成為了百時美施貴寶的“拳頭產(chǎn)品”?！督】到纭分赋觯?031年Opdivo專利到期之前，小野藥品將獲得比較穩(wěn)定的收益，百時美施貴寶的營收額也將不斷擴大，銷售前景十分樂觀。

Opdivo取得的巨大成功，無疑為其他免疫治療藥物開啟了一條“掘金”之路。繼Opdivo之后，默沙東的Keytruda（國內商品名可瑞達，俗稱K藥）、羅氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、輝瑞/默克的Bavencio和賽諾菲/再生元的Libtayo也陸續(xù)獲批，紛紛搶占市場。

放眼國內，龐大的用藥需求為免疫治療藥物開辟了廣闊的市場空間。中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會主任委員、上海交通大學附屬胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜教授對媒體表示，Opdivo將開啟免疫腫瘤治療新時代，其巨大的市場規(guī)模也會導致PD-1/PD-L1類藥物競爭越發(fā)激烈。

在此背景下，國內藥企“扎堆”發(fā)力，瞄準免疫治療市場。資料顯示，目前國內有100多家藥企正研發(fā)免疫治療藥物。其中，君實生物的拓益、信達生物的達伯舒、恒瑞醫(yī)藥的艾力妥已經(jīng)獲批上市。據(jù)國家藥品審評中心有關人士介紹，截至2018年6月25日，中國共有193項PD-1試驗在Clinical trials登記開展，全球研發(fā)熱度僅次于美國。

漸趨白熱化的市場，引發(fā)專家對這種“高水平重復”的擔擾，國家“重大新藥創(chuàng)制專項”評審專家朱康勤表示，這么多項目，企業(yè)需要承擔巨額投資所帶來的成本壓力；即使藥品做出來后，醫(yī)保系統(tǒng)又怎么能承擔得起這么多的藥品費用？

中經(jīng)名醫(yī)匯專家、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內科主任醫(yī)師胡興勝對經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)記者表示，雖然現(xiàn)在有100多家企業(yè)投身免疫治療市場，實際上將是優(yōu)勝劣汰的過程。“哪家企業(yè)先研發(fā)成功，哪家企業(yè)的藥品有效率高、副作用低，可能會得到市場的認可。”

對于一項新技術而言，副作用的可控性較低也許是短時間內無法改進的缺點。胡興勝特別強調，免疫治療市場還需要在副作用處理方面多下功夫，降低免疫原性副作用。正如本庶佑所言，即使Opdivo已被納入治療肺癌的醫(yī)保藥物范疇，但效果如何目前并不十分明確，找到應對其副作用的辦法才是當務之急。