連花清瘟膠囊/顆粒是應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的用于治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥,在SARS、甲流、新冠肺炎等疫情防控中發(fā)揮重要作用。連花清瘟作為國家中醫(yī)藥重大成果“三方三藥”之一,列入國家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第四/五/六/七/八/九版)及國家中醫(yī)藥管理局《新冠肺炎感染者居家中醫(yī)藥干預(yù)指引》推薦用藥。連花清瘟上市至今近20年累計應(yīng)用11億余人次,應(yīng)用廣泛、用藥安全、療效確切,使其在我國及世界新冠肺炎疫情防控中發(fā)揮了積極作用。

一、連花清瘟匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病用藥經(jīng)驗,名方化裁應(yīng)用安全

連花清瘟以中醫(yī)絡(luò)病理論為指導(dǎo),針對“疫毒襲肺、壅滯肺絡(luò)”病機特點,以“清瘟解毒、宣肺泄熱”作為組方原則。全方匯集中醫(yī)藥兩千年抗擊疫病的用藥經(jīng)驗,以東漢張仲景《傷寒雜病論》麻杏石甘湯與清代吳鞠通《溫病條辨》銀翹散為基礎(chǔ)方,汲取明代吳又可《溫疫論》治疫病用大黃的用藥經(jīng)驗,廣藿香芳香化濕護脾胃,紅景天提高免疫固正氣,融匯三朝古方,祛邪與扶正兼顧,體現(xiàn)了積極干預(yù)組方特色[1]。

其中,麻杏石甘湯自漢代張仲景《傷寒論》創(chuàng)制以來,成為后世醫(yī)家清泄肺熱的代表方劑而沿用至今,一項納入765名受試者的Meta分析顯示應(yīng)用麻杏石甘湯安全性良好[2];銀翹散源自清代吳鞠通《溫病條辨》,清解外邪具有良效,一項納入848例受試者的Meta分析顯示,聯(lián)合應(yīng)用銀翹散比單用西藥療效更好,且在改善相應(yīng)指標(biāo)的同時,不良反應(yīng)較單用西藥明顯降低[3]。通過檢索CNKI從1999年1月至2020年3月銀翹散相關(guān)研究文獻991篇,分析顯示聯(lián)合麻杏石甘湯的關(guān)聯(lián)強度越來越大一直延續(xù)至今,成為病毒類呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的研究熱點和新趨勢[4],也是國家及各省市新冠肺炎診療方案中推薦較多的方劑[5]。麻杏石甘湯與銀翹散聯(lián)合應(yīng)用更有利于提高臨床治療效果,改善患者臨床癥狀,臨床用藥安全[6-,7,8,9],且二者聯(lián)合應(yīng)用促進疾病恢復(fù),減少不良反應(yīng)[10]。另有研究也顯示麻杏石甘湯、銀翹散與奧司他韋聯(lián)合應(yīng)用較單純應(yīng)用奧司他韋更具有安全性[11]。

連花清瘟中大黃汲取明代吳又可治瘟疫善用大黃通腑瀉肺的臨證經(jīng)驗;紅景天自南宋時期就作為藥用,在連花清瘟方中發(fā)揮清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫的功效,研究證實不同劑量的紅景天均不引起小鼠機體肝腎等組織的毒副反應(yīng),安全性很高[12]?？梢?連花清瘟膠囊源自三朝名方,相關(guān)經(jīng)典方劑沿用千年至今仍在臨床上廣泛使用,安全性良好。

二、藥理毒理研究證實連花清瘟安全性

臨床前安全性評價:依據(jù)《中藥新藥研究指南》的要求對連花清瘟進行了單次給藥毒性試驗及一個月長期毒性給藥試驗以支持上市申請,具體為:連花清瘟小鼠急性毒性試驗(最大給藥量試驗);連花清瘟大鼠長期毒性試驗,結(jié)果表明連花清瘟對大鼠一般狀況、體重、血象、生化指標(biāo)及主要臟器均無明顯影響,也未見肝腎功能異常反應(yīng)。

上市后系統(tǒng)毒理學(xué)研究:急性毒性實驗研究,結(jié)果顯示連花清瘟給藥大鼠劑量達到18g/kg,相當(dāng)于人臨床用量的453倍,未出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性反應(yīng)。長期毒性研究中使用劑量相當(dāng)于人臨床用量24倍和145倍,犬、大鼠連續(xù)給藥4周,未出現(xiàn)不良反應(yīng)。安全藥理研究通過開展單次灌胃給藥對大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)、灌胃給藥對犬心肺功能影響的研究,結(jié)果表明連花清瘟對心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系無影響,未見肝腎功能異常。

三、臨床研究證實連花清瘟應(yīng)用安全、有效

1、Meta分析表明連花清瘟安全性良好

一項連花清瘟自上市至2021年2月的217項臨床研究不良反應(yīng)的Meta分析,涉及連花清瘟治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病的臨床研究,結(jié)果顯示連花清瘟或聯(lián)合常規(guī)藥物組較常規(guī)藥物組總的不良反應(yīng)發(fā)生率降低(P<0.001),未見與連花清瘟有關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。該Meta分析中發(fā)現(xiàn)的連花清瘟主要不良反應(yīng)與國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心監(jiān)測到的惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹、瘙癢等不良反應(yīng)一致[13],并已在2019年3月以嶺藥業(yè)對連花清瘟藥品說明書進行的修訂中得到了體現(xiàn)。

  通過檢索PubMed、CNKI連花清瘟治療新冠肺炎的Meta分析文章共10篇,分析結(jié)果均顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,連花清瘟不僅在提高總有效率、提高癥狀消失率和CT好轉(zhuǎn)率、降低轉(zhuǎn)重癥率方面顯示出確切的臨床療效,而且具有良好的安全性,應(yīng)用連花清瘟未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,未見肝損傷不良反應(yīng)的報道[14-23]。

2、連花清瘟治療無癥狀感染者、密切接觸者療效確切,安全性良好

針對無癥狀感染者,連花清瘟治療新冠病毒無癥狀感染者隨機對照研究顯示,連花清瘟在14天的隔離觀察期間明顯提高無癥狀感染者核酸轉(zhuǎn)陰率81.21%,核酸轉(zhuǎn)陰時間較對照組縮短7天(近50%),降低臨床癥狀出現(xiàn)比例47.5%,降低轉(zhuǎn)為普通型比例51.4%,且無記錄嚴(yán)重不良事件。該研究發(fā)表于J Integr Complement Med(影響因子2.579)[24]。

針對密切接觸者,完成連花清瘟前瞻性開放標(biāo)簽1976例真實世界研究,結(jié)果顯示,密接及次密接人群預(yù)防應(yīng)用連花清瘟后核酸檢測陽性率較對照組降低76%,發(fā)熱癥狀的發(fā)生率較對照組降低85%,服用連花清瘟具有良好的安全性,文章發(fā)表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影響因子2.64)[25]。

四、連花清瘟上市近20年,不良反應(yīng)屬于非常罕見級別,臨床應(yīng)用安全

國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告顯示,連花清瘟膠囊自上市截止2022年11月30日,累積銷售量約424億粒。按照口服一次4粒,一日3次,3天作為一個療程估算用藥人數(shù)約11.79億人次,不良反應(yīng)發(fā)生率0.10?(十萬分之一)。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)推薦,其不良反應(yīng)發(fā)生率屬于非常罕見級別,未見與連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。

經(jīng)檢索,截止2022年11月,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的“藥械安全警示”、國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“藥品說明書修訂公告”和藥品不良反應(yīng)信息通報等藥械安全性提示均未曾涉及到連花清瘟。從目前監(jiān)測情況來看,該品種的風(fēng)險低,且該品種說明書中不良反應(yīng)、禁忌、注意事項等用藥安全方面的提示已較為充分,產(chǎn)品說明書中列出的常規(guī)藥物警戒措施基本可以滿足臨床安全合理用藥的需求。

綜上可見,連花清瘟汲取兩千年中醫(yī)藥抗疫用藥經(jīng)驗,匯集東漢張仲景《傷寒雜病論》、清代吳鞠通《溫病條辨》及明代吳又可《溫疫論》三朝名方,配伍紅景天清肺化瘀、調(diào)節(jié)免疫,藿香芳香化濕護脾胃,組方用藥歷史悠久。臨床前藥理毒理研究顯示連花清瘟在急性毒理、長期毒理和安全藥理等方面均具有良好安全性,未見肝腎功能損傷。連花清瘟自上市以來開展了百余項臨床研究,Meta分析顯示在治療流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病方面均具有良好的安全性。該藥物上市后近20年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心監(jiān)測到的最常見的不良反應(yīng)已在說明書中加以體現(xiàn)。總之,連花清瘟從組方用藥歷史實踐、臨床前藥理毒理、臨床研究及Meta分析、上市后大規(guī)模人群中不良反應(yīng)監(jiān)測等多方面均證實其具有良好的安全性,30余次列入病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病國家權(quán)威指南共識推薦用藥,成為應(yīng)對呼吸系統(tǒng)公共衛(wèi)生事件的品牌中成藥。

五、連花清瘟與布洛芬等西藥聯(lián)合應(yīng)用的安全性

一項針對112例兒童的連花清瘟和布洛芬顆粒等西藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用與單用布洛芬顆粒西藥不良反應(yīng)發(fā)生率無差異,未見肝腎功能損傷[26]。一項提取近10年全國18家三甲醫(yī)院應(yīng)用連花清瘟的真實世界研究,顯示連花清瘟與抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、祛痰止咳藥、擴張支氣管藥、保護胃黏膜藥聯(lián)合應(yīng)用,療效確切,安全性良好,并未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道[27]。另有一項來自全國16家三甲等醫(yī)院的醫(yī)療信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析顯示,連花清瘟與乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水楊酸等藥物聯(lián)合應(yīng)用,安全性良好,未見連花清瘟相關(guān)的肝腎功能損傷不良反應(yīng)。目前,連花清瘟被國家中醫(yī)藥管理局《新冠病毒感染者居家指引(第一版)》,與布洛芬等西藥均列為新冠肺炎感染者居家常用藥物。

綜上,連花清瘟常規(guī)聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥物(如布洛芬)臨床安全性良好。同時我們可以看到,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對乙酰氨基酚、布洛芬等說明書均提示具有肝腎毒性,嚴(yán)重肝腎功能不全者應(yīng)慎用,嚴(yán)禁過量和反復(fù)多次使用。因此,連花清瘟與布洛芬聯(lián)合使用時,需重點關(guān)注是否存在解熱鎮(zhèn)痛藥物使用禁忌情況,在醫(yī)師指導(dǎo)下聯(lián)合使用。

參考文獻

 1.賈振華,吳以嶺.絡(luò)病理論指導(dǎo)外感溫病研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2010,3(01):26-28.

 2.遠(yuǎn)穎.麻杏石甘湯加減治療老年肺炎療效與安全性的Meta分析[J].光明中醫(yī),2019,34(04):495-499.

 3.黃秀才,李亞娜,劉厚穎,等.銀翹散治療肺炎臨床療效的Meta分析[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2019,41(05):66-70.

 4.韓文兵,雷敏,李玉峰,等.基于CiteSpace的銀翹散相關(guān)研究分析[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2021,45(05):626-632.

 5.易國祥,付玉,李延萍,等.全國各地新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案規(guī)律探析[J].中國中醫(yī)急癥,2021,30(01):13-16.

 6.楊菊芳.分析麻杏石甘湯與銀翹散聯(lián)合加減治療支氣管肺炎患兒的臨床療效及安全性[J].中外醫(yī)療,2017,36(26):154-155, 158.

 7.彭婷婷.銀翹散合麻杏石甘湯加減治療年齡>60歲肺部感染患者的療效評價[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2021,21(09):10-11,57.

 8.李勇,陳劍鋒.麻杏石甘湯合銀翹散治療外感發(fā)熱的臨床觀察[J].中醫(yī)臨床研究,2020,12(24):8-9.

 9.金曉仙,張淑英.銀翹散合麻杏石甘湯治療流行性感冒臨床觀察[J].黑龍江中醫(yī)藥,2013,42(04):22.

 10.王曉.麻杏石甘湯與銀翹散在小兒肺炎喘嗽風(fēng)熱閉肺證的應(yīng)用[J].光明中醫(yī),2022,37(11):1980-1982.

 11.Wang C, Cao B, Liu QQ, et al. Oseltamivir compared with the Chinese traditional therapy maxingshigan-yinqiaosan in the treatment of H1N1 influenza: a randomized trial. Ann Intern Med. 2011,155(4):217-25.

 12.黃穎,馬子力,張麗艷,等.紅景天破壁飲片對小鼠急性肝腎毒性研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2022,18(02):35-39.

 13.Hu C, He B, Gong F, et al. The Adverse Reactions of Lianhua Qingwen Capsule/Granule Compared With Conventional Drug in Clinical Application: A Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2022,27(13):764774.

 14.張慧月,吳記勇,孫磊,等.連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的系統(tǒng)評價與試驗序貫分析[J].實用醫(yī)藥雜志,2020,37(12):1110-1114.

 15.漆國棟,漆偉,江瓊,等.連花清瘟結(jié)合西醫(yī)方案對新冠肺炎普通型患者療效的系統(tǒng)評價[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2020,32(07):1195-1199.

 16.王詩恒,秦培潔,張鳳霞,等.連花清瘟聯(lián)合常規(guī)療法治療新型冠狀病毒肺炎的隨機對照試驗的系統(tǒng)評價[J/OL].中藥藥理與臨床:1-17[2022-12-13].

 17.湯艷莉,王繼明,楊萃,等.連花清瘟制劑對COVID-19療效的Meta分析[J].天津中醫(yī)藥,2021,38(11):1414-1420.

 18.王淑霞,李明陽,陳雪蓮,等.連花清瘟聯(lián)合西醫(yī)治療新型冠狀病毒肺炎臨床療效的Meta分析[J].中草藥,2020,51(14):3763-3769.

 19.Sun XH, Zhang S, Yang Z, et al. Efficacy and Safety of Lianhua Qingwen for Patients with COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Chin J Integr Med, 2022, 28(7):650-660.

 20.Li YP, Xiao P, Liu NY, Zhang ZJ. Efficacy and Safety of Chinese Medicine Lianhua Qingwen for Treating COVID-19: An Updated meta-Analysis[J]. Front Pharmacol, 2022,13:888820.

 21.Wang DC, Yu M, Xie WX, et al. Meta-analysis on the effect of combining Lianhua Qingwen with Western medicine to treat coronavirus disease 2019[J]. J Integr Med, 2022,20(1):26-33.

 22.Hu C, Liang M, Gong F, et al. Efficacy of Lianhua Qingwen Compared with Conventional Drugs in the Treatment of Common Pneumonia and COVID-19 Pneumonia: A Meta-Analysis[J]. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2020, 2020(2):5157089.

 23.Lei Y, Guan H, Xin W, et al. A Meta-Analysis of 13 Randomized Trials on Traditional Chinese Medicine as Adjunctive Therapy for COVID-19: Novel Insights into Lianhua Qingwen[J]. Biomed Res Int, 2022:4133610.

 24.Zhang L, Wu L, Xu X, et al. Effectiveness of Lianhua Qingwen Capsule in Treatment of Asymptomatic COVID-19 Patients: A Randomized, Controlled Multicenter Trial. J Integr Complement Med. 2022, doi: 10.1089/jicm.2021.0352.  

 25.Yadong Yuan, and Fengju Li, et al. Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2021, doi: 10.1155/2021/7962630.

 26.李斌,孫勇生,李海英.連花清瘟顆粒對病毒性上呼吸道感染發(fā)熱患兒的療效及對血清淀粉樣蛋白A、炎癥因子表達的影響[J].中藥材,2020,43(06):1486-1489.

 27.嚴(yán)明,謝雁鳴,孫夢華,等.基于Louvain聚類方法的連花清瘟膠囊治療上呼吸道感染臨床用藥方案的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2021,27(15):166-173.